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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)可以高效構(gòu)建聯(lián)芳基化合物，而Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)就是其中重要的合成方法之一。近些年，金屬配體的發(fā)展使得大位阻聯(lián)芳基化合物的合成成為了可能，因此會產(chǎn)生阻旋異構(gòu)現(xiàn)象。由于阻旋異構(gòu)體往往具有不同的生物活性，目前已成為藥物化學(xué)研究的重點。因此在有機合成方法學(xué)的發(fā)展中能夠?qū)崿F(xiàn)良好的立體化學(xué)控制是至關(guān)重要的。自從2000年首例不對稱Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)報道以來，化學(xué)家們發(fā)展了大量的手性配體來高對映選擇性實現(xiàn)Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)。盡管目前已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但是大部分反應(yīng)均需要較大π體系的底物（如萘環(huán)），從而得到聯(lián)萘或苯基萘基產(chǎn)物(Figure 1A)。盡管2020年湯文軍課題組高對映選擇性實現(xiàn)了聯(lián)苯類型產(chǎn)物的合成。但是在大多數(shù)例子中均需要在聯(lián)苯C-C鍵附近連有甲?；图籽趸瑥亩拗屏朔磻?yīng)的應(yīng)用。因此發(fā)展高效的不對稱催化體系高對映選擇性實現(xiàn)聯(lián)苯產(chǎn)物的合成仍具有很大的挑戰(zhàn)。

在軸手性聯(lián)苯化合物中，最重要的一類就是2,2’-聯(lián)酚，其廣泛的存在于天然產(chǎn)物中。此外，其在催化劑和配體設(shè)計上具有重要的應(yīng)用（如BINOL） (Figure 1B)。而目前高對映選擇性實現(xiàn)2,2’-聯(lián)酚的合成方法包括手性拆分、酶催化以及過渡金屬催化的氧化偶聯(lián)等，但是均具有一定的缺陷（如需要化學(xué)計量的手性試劑，底物兼容性差等）。最近，英國劍橋大學(xué)Robert J. Phipps課題組利用sSPhos作為手性配體，高對映選擇性的實現(xiàn)了Suzuki-Miyaura偶聯(lián)過程，一步構(gòu)建多種具有軸手性的2,2’-聯(lián)苯酚產(chǎn)物(Figure 1C)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先利用手性超臨界流體色譜(SFC)制備出光學(xué)純的sSPhos (Figure 1D)，隨后嘗試實現(xiàn)芳基溴化物1a與硼酯2a的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)過程，進(jìn)而實現(xiàn)具有軸手性的2,2’-聯(lián)苯酚產(chǎn)物3a的合成。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用 5 mol% Pd(OAc)₂, 6 mol% (R)-sSPhos, Na₃PO₄ (3.0 equiv), 甲苯/水（19:1）作溶劑，40 ^oC 反應(yīng)16小時可以以73%的分離產(chǎn)率，92%的ee值得到聯(lián)苯酚產(chǎn)物3a（Table 1, entry 7）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對此不對稱Suzuki-Miyaura反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行探索（Scheme 1）。實驗結(jié)果表明烷基、鹵素、硝基、硅基保護(hù)的羥基、Boc保護(hù)的胺基等官能團(tuán)均可兼容此轉(zhuǎn)化。此外，對于復(fù)雜分子，如抗菌劑triclosan、estrone等骨架也可以兼容此體系。對于一些氯和三氟甲氧基取代的硼酸酯，通過簡單的條件變化即可以良好的效率和對映選擇性實現(xiàn)產(chǎn)物3p-3v的合成（Scheme 1A）。最后，作者還利用二溴苯酚底物實現(xiàn)了雙Suzuki-Miyaura偶聯(lián)過程（Scheme 1B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，為了對反應(yīng)有更深入的了解，作者進(jìn)行了一系列控制實驗。首先，作者發(fā)現(xiàn)硼酸和芳基溴上的酚羥基是此反應(yīng)獲得較高對映選擇性的關(guān)鍵（Scheme 2A）。此外，作者證明配體sSPhos上離子型的磺酸鹽對不對稱誘導(dǎo)過程起到了至關(guān)重要的作用（Scheme 2B）。當(dāng)?shù)孜镏蟹恿u基替換成乙酰胺基時，仍可以以83%的ee值得到產(chǎn)物，但是產(chǎn)率相對較低。由此表明此體系在類似NOBIN的骨架構(gòu)建中具有一定的應(yīng)用潛力（Scheme 2C）。接下來，作者利用光學(xué)純的sSPhos配體實現(xiàn)了去對稱化Suzuki-Miyaura偶聯(lián)過程，可以以51%的產(chǎn)率，94%的ee值得到產(chǎn)物9（Scheme 2D）。作者認(rèn)為，在阻旋異構(gòu)體形成的模型中，轉(zhuǎn)金屬化或者還原消除過程為實現(xiàn)立體選擇性的關(guān)鍵步驟；而在去對稱化過程中，氧化加成為實現(xiàn)立體選擇性的關(guān)鍵過程（Scheme 2E）。最后，作者探索了在不使用制備色譜，利用質(zhì)子化的奎尼丁作為手性陽離子，通過離子對結(jié)合以及重結(jié)晶過程實現(xiàn)了配體sSPhos的拆分（Scheme 2F）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）