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圖片來源：Nat. Commun.

硫族元素鍵(ChB)是硫族元素(S、Se、Te)與路易斯堿之間的一類新型弱非共價相互作用(fig. 1a)。近年來，由于其在生命系統(tǒng)、藥物化學(xué)、農(nóng)藥等領(lǐng)域的特殊作用(fig. 1b)，引起人們的廣泛關(guān)注。與多種功能分子設(shè)計相比，ChB在有機合成中的探索卻十分少見(fig. 1c)，可能的原因是，在合成反應(yīng)中形成催化劑和底物之間的ChB絡(luò)合物較為困難。近日，貴州大學(xué)的池永貴、鄭鵬程團隊將分子內(nèi)ChB相互作用用于底物的構(gòu)象調(diào)節(jié)和選擇性化學(xué)轉(zhuǎn)化之中。在這項工作中，作者研究了ChB在亞磺?；郊兹┗衔锏姆磻?yīng)性中的作用，主要是通過分子ChB引導(dǎo)的底物構(gòu)象異構(gòu)化來實現(xiàn)NHC催化氧化亞砜的動態(tài)動力學(xué)拆分(fig. 1d)，從而合成了一系列的手性亞砜化合物。作者通過1a的固態(tài)X-射線結(jié)構(gòu)分析揭示了底物中硫和氧原子之間存在ChB，而ChB破壞了1a的對稱性，因此使1a這種對稱的亞砜以兩種對映異構(gòu)體的外消旋混合物形式存在。同時，作者通過DFT計算，兩種異構(gòu)體互相轉(zhuǎn)化的活化能為8.55 kcal/mol。值得注意的是，手性亞砜化合物已經(jīng)廣泛用于藥物、農(nóng)用化學(xué)品以及不對稱催化的配體(fig. 1e)，這使該反應(yīng)合成的產(chǎn)物具有后續(xù)應(yīng)用的可能性。

圖片來源：Nat. Commun.

首先，作者選擇1a作為模型亞砜底物，甲醇2a作為親核試劑來尋找最優(yōu)反應(yīng)條件，探索了NHC預(yù)催化劑與聯(lián)苯醌(DQ)作為氧化劑將1a的一個醛基轉(zhuǎn)化為酯單元。通過一系列的篩選得到最優(yōu)條件：使用NHC預(yù)催化劑B，以K₃PO₄為堿，溶劑為CH₂Cl₂的條件下，產(chǎn)物3a可以達到89%的收率和超過99:1的er值(table 1)。

圖片來源：Nat. Commun.

作者接下來對研究反應(yīng)的普適性進行了考察(fig. 2)。在1a的苯環(huán)對位(相對于醛基)更換不同取代基，單酯產(chǎn)物都獲得了優(yōu)異的er值(3b-3j)。當取代基為甲基(3b)、甲氧基(3c)、乙硫基(3d)或鹵素(3e-3g)時，反應(yīng)產(chǎn)率良好，相應(yīng)的產(chǎn)物產(chǎn)率為60-94%。當使用吸電子取代基(例如CN、CF₃)時，產(chǎn)物(3h, 3i)的產(chǎn)率略低 (60%和61%)，同時保持了優(yōu)異的er值。其反應(yīng)主要副產(chǎn)物來自3h和3i的進一步酯化，得到相應(yīng)的二酯化合物。各種取代基(如Me、OBn和鹵素)也可以在1a苯環(huán)上的間位碳上，并不會影響反應(yīng)產(chǎn)率和er值(3k-3o)。值得注意的是，在1a的對位和間位碳上具有雙取代基的底物同樣具有良好的兼容性(3p, 3q)。當甲基在1a的鄰位時，反應(yīng)產(chǎn)率和er值卻均有下降(3s)。3s的低產(chǎn)率主要是由于形成二酯，er值下降的原因可能是空間位阻。鄰位的氟取代產(chǎn)物3t，產(chǎn)率為80%，er為95:5。在1a的鄰位碳(相對于亞砜)上甲基取代時會使3r的er值超過99:1，但產(chǎn)率降低到47%。此外，各種醇、硫醇和仲醇也可作為有效的親核試劑(3u-3x)。有趣的是，當二醇用作親核試劑時，兩個羥基都可以被?；?，得到相應(yīng)的手性二亞砜，具有優(yōu)異的產(chǎn)率和er值(3y, 3z)。這些結(jié)果表明，這種策略可以進一步發(fā)展，將手性亞砜連接到含有多個羥基單元的功能分子（如天然產(chǎn)物和聚合物）上。

圖片來源：Nat. Commun.

同時，作者還對該反應(yīng)產(chǎn)物的衍生化應(yīng)用進行了研究(fig. 3)。首先對3a中的醛基進行進一步的轉(zhuǎn)化。例如，醛氫在D₂O存在下催化氘化得到4a，甲?；呋那杌玫?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">4b，硫酯化得到4c，其er值均得到了保持。不僅如此，作者還通過Seyferth-Gilbert反應(yīng)和Wittig 反應(yīng)合成了4d和4e，通過對4e還原合成了4f。同時，3a與L-纈氨醇反應(yīng)生成的噁唑啉4g與SOX配體十分相似。值得注意的是，衍生合成的手性亞砜4h及其類似物是已知不對稱合成中的手性配體和催化劑，其可以很容易地通過還原胺化反應(yīng)從3a及其類似物合成。此外，3a經(jīng)歷酯基的水解和與BnNH₂的還原胺化可以得到的非天然氨基酸4i，與Ellman助劑縮合可以有效地獲得手性二亞砜產(chǎn)物4j。除產(chǎn)物衍生之外，4d可以與具有疊氮基的抗 HIV 藥物（齊多夫定）綴合，生成 5a。4g則可以作為手性配體，在Pd-催化的烯烴6和丙二酸酯7的取代反應(yīng)中得到手性控制出色的產(chǎn)物8 (98:2 er)。

圖片來源：Nat. Commun.

作者還對機理進行了進一步的研究(fig. 4)。作者通過(1aa, 1ab) 的控制實驗表明遠程醛基沒有顯示出ChB相互作用(fig. 4a)，使用DFT計算研究了亞砜和甲?；g的硫族元素鍵合強度(fig. 4b)，發(fā)現(xiàn)參與硫?qū)僭劓I合相互作用的醛基部分是構(gòu)象鎖定和弱激活的。這些構(gòu)象鎖定的醛基與NHC催化劑的反應(yīng)速度(ΔG^? = 5.50, 3.53 kcal/mol)比沒有硫?qū)僭劓I合的醛基(ΔG^? = 6.49, 9.24 kcal/mol)更快。同時，低旋轉(zhuǎn)勢壘表明1a的構(gòu)象可以在室溫下經(jīng)歷快速的相互轉(zhuǎn)化，這使實現(xiàn)NHC催化的動態(tài)動力學(xué)拆分成為可能。進一步的DFT研究表明，Breslow中間體的氧化步驟(fig. 4d)是手性確定步驟。