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JACS：南開鄧軍課題組重排三萜Spirochensilide A的仿生合成

來源：化學(xué)加網(wǎng)原創(chuàng) 2022-09-08

導(dǎo)讀：近日，南開大學(xué)鄧軍課題組完成了從羊毛甾醇到重排三萜Spirochensilide A的仿生合成，該工作近期發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c07198）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

結(jié)構(gòu)豐富，生物活性多樣的三萜天然產(chǎn)物都是眾多傳統(tǒng)中藥的重要組成成分之一，如羊毛甾烷型三萜天然產(chǎn)物憑借其出色的抗炎鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗植物病原菌、以及抗腫瘤等活性成為藥物化學(xué)家關(guān)注的重點(diǎn)。Spirochensilides A-B是2015年蘭州大學(xué)高坤課題組（Org. Lett. 2015, 17, 2760-2763）從秦嶺冷杉的枝葉中分離得到的一類結(jié)構(gòu)新穎的羊毛甾烷型三萜天然產(chǎn)物（圖1A）。結(jié)構(gòu)上，它們具有螺[4.5]癸烷（B，C環(huán)）模塊組成的6/5/6/5獨(dú)特的四環(huán)全碳骨架，以及兩對相鄰的全碳手性中心（C8/C10和C13/C17）。生物活性方面，其對NO的產(chǎn)生有中等抑制作用，可作為炎癥研究的潛在探針分子。與此同時(shí)，高坤課題組還推測Spirochensilide A是由環(huán)氧化合物5經(jīng)Meinwald重排、酶催化的C17C-H氧化及兩步Wagner-Meerwein重排反應(yīng)來得到的（圖1B）。Spirochensilide A獨(dú)特的骨架結(jié)構(gòu)和生物活性吸引了國內(nèi)外合成化學(xué)家的關(guān)注。2020年，北京大學(xué)的楊震課題組（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8116-8121）以半頻哪醇重排、鎢介導(dǎo)的環(huán)丙烯Pauson-Khand反應(yīng)以及單線態(tài)氧促進(jìn)的氧化環(huán)化反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng)，最終以22步，2.2%總收率完成Spirochensilide A的首次不對稱全合成。

圖1. Spirochensilide A 的結(jié)構(gòu)及生源分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

南開大學(xué)鄧軍課題組致力于通過仿生合成策略來提高復(fù)雜活性天然產(chǎn)物全合成的效率。過去幾年中，陸續(xù)完成了多個(gè)家族天然產(chǎn)物的仿生合成工作（Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 14221-14224；Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 17552-17557；Org. Lett.2020, 22, 9421-9426.），并提出了基于生源啟發(fā)的分子網(wǎng)絡(luò)分析方法（Bioinspired Structure Network Analysis）, 建立了細(xì)胞松弛素家族天然產(chǎn)物的通用合成策略，實(shí)現(xiàn)了該家族集群式高效合成（Chem. 2021, 7, 212-223; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 15963-15971.）近日該課題組利用生源網(wǎng)絡(luò)分析方法對Spirochensilide A開展了生源分析，并提出了Spirochensilide A的可能生源合成途徑（圖1C）。該課題組認(rèn)為，羊毛甾醇（4）在一系列酶催化下首先在C17位進(jìn)行選擇性C-H氧化、四取代雙鍵環(huán)氧化后，發(fā)生兩步Wagner-Meerwein甲基遷移重排，形成關(guān)鍵中間體10，接著發(fā)生Meinwald重排得到6/5/6/5四環(huán)骨架，進(jìn)一步關(guān)上螺縮酮環(huán)最終的得到Spirochensilides A。該合成的難點(diǎn)主要在于：如何通過化學(xué)手段實(shí)現(xiàn)C17位的立體選擇性C-H氧化、并調(diào)控Wagner-Meerwein雙甲基遷移重排以及Meinwald 重排反應(yīng)的選擇性。

圖2. Spirochensilide A 的仿生合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

如圖2所示，基于以上的合成設(shè)想，作者從商業(yè)可得的羊毛甾醇（4）出發(fā)，經(jīng)過乙酰基保護(hù)、臭氧化切斷側(cè)鏈、四取代雙鍵環(huán)氧化后得到醛中間體11。隨后對化合物11側(cè)鏈的醛進(jìn)行三氟甲基加成，接著DMP氧化，得三氟甲基酮中間體12。采用楊丹課題組發(fā)展的3級C-H氧化方法（J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6611- 6612.），構(gòu)建了C17位的氧化態(tài)得到半縮醛，并通過KOH水解三氟甲基酮和內(nèi)酯，得到羧酸，最后將羧酸甲酯化得到中間體14。將14的3-OH用TBS保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)之后，用SOCl₂對C17位的羥基進(jìn)行消除，將得到的雙鍵用m-CPBA進(jìn)行環(huán)氧化，得到重排中間體15。

圖3. Wagner–Meerwein重排條件優(yōu)化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

得到中間體15之后，經(jīng)過一系列條件篩選（圖3），最終在BF₃·OEt₂條件下，實(shí)現(xiàn)了兩步連續(xù)的Wagner–Meerwein重排反應(yīng)得到中間體17，并且在相同條件下繼續(xù)反應(yīng)即可得到Meinwald重排產(chǎn)物18，完成了核心四環(huán)骨架的構(gòu)建。在拿到18之后，作者開始構(gòu)建右側(cè)螺縮酮環(huán)系。其認(rèn)為在側(cè)鏈碳骨架和氧化態(tài)調(diào)整到位之后，可以通過一步環(huán)化縮合直接構(gòu)建右側(cè)螺縮酮環(huán)系，將18中C16位的羥基用TMS保護(hù)基保護(hù)，將側(cè)鏈的酯用DIBAL-H還原至醛，通過HWE反應(yīng)增碳，得到中間體20。將C23位用SeO₂進(jìn)行烯丙位氧化得到烯丙醇，并用DMP將其氧化為酮，得到中間體21。至此，側(cè)鏈碳數(shù)和氧化態(tài)調(diào)整完畢，在光照條件下將雙鍵順反異構(gòu)化之后，在酸性條件下一步脫除16-OH的TMS保護(hù)基并完成螺縮酮結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。最后氫氟酸脫出3-OH的TBS保護(hù)基，得到天然產(chǎn)物Spirochensilide A。

總結(jié)

鄧軍課題組通過生源分析及理性的合成設(shè)計(jì)，以選擇性C-H氧化及Wagner-Meerwein/Meinwald 重排、光照順反異構(gòu)化串聯(lián)螺縮酮成環(huán)等反應(yīng)為關(guān)鍵步，17步實(shí)現(xiàn)了從廉價(jià)易得的羊毛甾醇到Spirochensilide A的高效仿生轉(zhuǎn)化，為該類天然產(chǎn)物可能的生物合成途徑解析及高效合成提供了線索。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，論文第一作者為龍先文博士和李俊博士研究生，鄧軍研究員為通訊作者，該工作得到了國家自然科學(xué)基金及南開大學(xué)基金的資助。

文獻(xiàn)詳情：

Xianwen Long,^? Jun Li,^? Feng Gao, Hai Wu, Jun Deng*. Bioinspired Synthesis of Spirochensilide A from Lanosterol. J. Am. Chem. Soc. 2022, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c07198

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