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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

鹵代烯烴是藥物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)中的重要結(jié)構(gòu)單元，具有獨(dú)特的生物學(xué)和物理性質(zhì)，如代謝穩(wěn)定性和親脂性。特別是，由于具有相似的鍵長(zhǎng)以及與酰胺的電荷分布相似，因此氟代或氯代烯烴是肽的電子等排體（Scheme 1）。除了其生物應(yīng)用外，鹵代烯烴還被用作化學(xué)轉(zhuǎn)化中的通用中間體，以生成具有價(jià)值的有機(jī)化合物。因此，開發(fā)一種高效合成鹵代烯烴或其類似物的策略，具有重要的意義。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

目前，化學(xué)家們已開發(fā)了一些合成鹵代硼基烯烴的代表性策略，如炔基鹵化物的硼氫化反應(yīng)和烯基或炔基硼酸酯的親電鹵化反應(yīng)。然而，上述策略僅生成氯代、溴代和碘代硼基烯烴。為了合成氟代硼基烯烴，化學(xué)家們也開發(fā)了銅催化偕-二氟烯烴的單脫氟硼基化反應(yīng)。2020年，新加坡國(guó)立大學(xué)吳杰課題組報(bào)道了一種可見光誘導(dǎo)NHC-硼烷與偕-二氟烯烴的脫氟硼基化反應(yīng)。盡管已取得了一定地進(jìn)展，但現(xiàn)有的方法主要集中于三取代的鹵代硼基烯烴的合成上，對(duì)于四取代的鹵代硼基烯烴的合成卻較少有相關(guān)的研究，且存在一定的挑戰(zhàn)（Scheme 2a）。近日，韓國(guó)浦項(xiàng)科技大學(xué)的Seung Hwan Cho課題組報(bào)道了一種酮/醛與鹵代二硼基甲烷的Boron-Wittig反應(yīng)，合成了一系列三/四取代的(Z)-氟/氯代硼基烯烴衍生物（Scheme 2b）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最初，通過(二硼甲基)鋰1與親電氟化試劑（NFSI，N-氟代雙苯磺酰胺）在THF溶劑中反應(yīng)，合成了氟代二硼基甲烷1-F，收率為67%。同時(shí)，1-F可用作與酮/醛進(jìn)行Boron-Wittig反應(yīng)的偶聯(lián)試劑。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同時(shí)，作者以氟代二硼基甲烷1-F與苯乙酮2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)Boron-Wittig反應(yīng)條件的篩選（Scheme 3a）。當(dāng)以LiTMP（四甲基哌啶鋰）作為堿，LiCl作為添加劑，在THF溶劑中-78 ^oC反應(yīng)4 h，可以89%的收率得到四取代的氟代硼基烯烴產(chǎn)物3a，E/Z = 1:99。

為了解釋反應(yīng)中高(Z)-選擇性的原因，作者提出了一個(gè)合理的立體化學(xué)模型（Scheme 3b）。首先，通過LiTMP攫取酸性α-C-H鍵生成氟代二硼甲基陰離子。隨后，將該陰離子加成至酮中，生成高度穩(wěn)定的中間體A。兩個(gè)中間體B1和B2 可能在通過C-C鍵旋轉(zhuǎn)消除B-O之前形成。為了最大限度地減少空間排斥，B-O 消除應(yīng)優(yōu)先從B1發(fā)生，其中小位阻的氟原子靠近位阻較大的羰基（R_L），生成(Z)-氟代硼基烯烴作為主要異構(gòu)體。當(dāng)B1中的B-O消除減慢時(shí)，很可能是由于二聚鋰配合物的形成，鍵旋轉(zhuǎn)可以將B1轉(zhuǎn)化為B2。隨后，從B2中消除B-O生成(E)-氟代硼基烯烴。作者認(rèn)為，氯化鋰可促進(jìn)B1中的B-O消除。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 1）。首先，苯乙酮的芳基上含有不同電性的取代基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3j，收率為48-89%，E/Z為11:89->1:99。2-乙酰噻吩和3-乙酰喹啉也是合適的底物，以中等收率的獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3k和3l'。值得注意的是，由于在硅膠分離過程中不穩(wěn)定，產(chǎn)物3h'和3l'在-Bpin轉(zhuǎn)化為-BF₃K后被分離出來。同時(shí)，一系列脂肪族酮，也能夠順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3m-3v'，收率為41-90%，E/Z為54:46->1:99。其次，一系列苯甲醛衍生物以及脂肪醛，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4a'-4f'，收率為34-77%，E/Z為27:73->1:99。此外，該策略還可用于一系列復(fù)雜的分子的后期修飾，如5a'-5f'。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用氯代二硼基甲烷1-Cl作為底物時(shí)，一系列芳基甲基酮和脂肪族酮，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的氯代產(chǎn)物6a'-6f'，收率為64-94%，E/Z為14:86->1:99（Table 2）。值得注意是，由于帶有-Bpin的氯代硼基烯烴通常在硅膠分離中不穩(wěn)定，因此在將-Bpin轉(zhuǎn)化為-BF₃K鹽后再進(jìn)行分離。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 4）。首先，5d在NaOMe/Br₂條件下反應(yīng)，可以61%的收率得到(E)-溴代氟代烯烴7。5d通過鈀催化 Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)，可獲得相應(yīng)的(Z)-氟代硼基烯烴8（收率為88%）和9（收率為84%）（Scheme 4a）。其中，上述產(chǎn)物的E/Z => 1:99。其次，10與1-F進(jìn)行BW反應(yīng)后，生成氟代硼基烯烴11（無需分離與純化）。將粗品11直接用于鈀催化的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，可以兩步68%的總收率得到化合物12（一種視黃酸受體激動(dòng)劑類似物），E/Z => 1:99（Scheme 4b）。此外，2a與1-Cl進(jìn)行BW反應(yīng)，生成氯代硼基烯烴6a（E/Z = 14:86）。將粗品6a直接用于鈀催化的Suzuki-Miyaura反應(yīng)，通過硅膠色譜分離，可以兩步56%的收率生成氯代烯烴13-Z，E/Z => 1:99。13-Z可與4-氰基苯基硼酸再次進(jìn)行鈀催化Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可以53%的收率得到全碳四取代烯烴化合物14（他莫昔芬類似物），E/Z = 98:2。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

韓國(guó)浦項(xiàng)科技大學(xué)的Seung Hwan Cho課題組報(bào)道了一種酮/醛與鹵代二硼基甲烷的Boron-Wittig反應(yīng)，合成了一系列三/四取代的(Z)-氟/氯代硼基烯烴。同時(shí)，該策略具有底物范圍廣泛、收率高、立體選擇性高等特點(diǎn)。此外，通過后期的衍生化實(shí)驗(yàn)，從而進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。

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