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手性α-氨基酸及其衍生物是有機化學和藥物化學中應用最廣泛的化合物之一。其衍生物α-氨基酮常作為合成轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵中間體，也是各種藥物和生物活性分子的核心部分。然而，與其它氨基酸衍生物的合成相比，直接從天然光學活性的α-氨基酸出發(fā)簡潔合成手性α-氨基酮仍然具有挑戰(zhàn)性，即使在溫和的反應條件下，它們也容易外消旋化。

在過去的幾十年里，過渡金屬催化的活性手性α-氨基酸衍生物與有機金屬試劑的交叉偶聯(lián)反應已經(jīng)被開發(fā)出來。一方面有機金屬試劑在原子經(jīng)濟性和適用性方面有很大的局限性；另一方面，其底物范圍主要局限于芳香族化合物，大大限制了手性α-氨基酮的適用性。最近，據(jù)報道，在Ni/Ir光氧化還原催化下，利用手性雙(噁唑啉)配體將α-氨基C(sp³) -H鍵與羧酸不對稱酰化，以85-96% ee得到了手性α-氨基酮產(chǎn)物。

在溫和的反應條件下，手性α-氨基酸與簡單的C(sp³)-H鍵的偶聯(lián)是獲得結(jié)構(gòu)多樣的手性α-氨基酮的理想合成方法，提供了豐富的合成實用性和可持續(xù)性。最近有人通過Ni/光氧化還原雙催化的策略使簡單碳氫化合物與?；H電體直接進行C-H酰化。深入的機理研究表明，兩種不同的反應途徑取決于鎳中間體和?；H電試劑的氧化還原性質(zhì)。然而，這樣的鎳中間體可以參與脫羰和轉(zhuǎn)金屬化反應，導致光學純度的損失和反應效率的降低。因此，這兩種途徑都不能有效地產(chǎn)生手性α-氨基酸衍生物。已經(jīng)證實，α-雜原子取代基的存在可以加速?；杂苫虚g體的脫羰反應，這給利用光學活性α-氨基酸衍生物直接從烴類合成手性α-氨基酮帶來障礙。

為了解決這一問題，作者利用酰氯與吡啶衍生物反應生成了更缺電子的?；拎ゎ惢衔铮梢岳@過?；?II)和烷基鎳的形成。假設(shè)在鎳物種的氧化還原反應之前，先還原酰基親電試劑，會直接生成酰基鎳(III)中間體。然后該中間體通過光催化碳氫提取進一步反應生成產(chǎn)物。有利的是，該途徑不需要調(diào)整酰基自由基形成后鎳的氧化態(tài)，從而加快了碳氫活化和還原消除過程，從動力學上抑制了脫羰。然而，酰氯還原的能壘太高，這些化合物無法被C-H?；磻淖罴压獯呋瘎㊣r[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆還原。

圖1. 研究背景及思路（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以1a和環(huán)己烷為模型底物，利用原位生成的Vilsmeier試劑處理1a，得到酰氯2a。隨后對其進行條件篩選，在催化劑、反應物、添加劑的種類及用量等方面進行了測試，確認了NiCl₂·glyme（5mol%）、dibbpy（10mol%）、Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆（1mol%）、2,6-二甲基吡啶（2當量）、環(huán)己烷（3當量）為最佳反應條件，在立體化學保持的前提下以90%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。

圖2. 條件篩選（圖片來源：Nat. Commun.）

在優(yōu)化的條件下，作者研究了該方法的氨基酸范圍。該反應對各種氨基酸都有效，顯示出良好的官能團相容性。即使是氟或氯取代衍生物也具有良好的耐受性，為進一步轉(zhuǎn)化提供了機會。苯丙氨酸苯環(huán)上吸電子的三氟甲基和氰基不影響反應效率。其它氨基酸也成功地得到相應的手性氨基酮。值得注意的是，帶有極性側(cè)鏈的氨基酸經(jīng)過適當?shù)谋Ｗo后也可以使用。

圖3. 氨基酸的底物拓展（圖片來源：Nat. Commun.）

接下來，作者考察了C(sp³)-H底物的范圍。簡單的環(huán)烷烴（環(huán)戊烷到環(huán)十二烷）的反應進行得很順利(4a-7a)；無環(huán)烷烴也能以中等產(chǎn)率生成所需的氨基酮;芳基氯化芐也可作為C-H底物。復雜的生物活性C-H底物也可耐受并產(chǎn)生相應的氨基酸偶聯(lián)產(chǎn)物，這表明了該方法的良好功能基團兼容性。

圖4. 碳氫化合物的底物拓展（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者綜合計算和實驗研究對反應機理進行了探討。首先，作者進行了對照實驗，將已開發(fā)的反應條件與之前報道的兩個方案進行比較，這兩個方案的特點是先氧化加成或先C-H鍵活化。優(yōu)化的反應條件提供了高收率的產(chǎn)物，沒有任何對映體損失，而此前報道的反應條件顯示低收率，對映體選擇性顯著下降。即使在報道的條件下使用35a進行C-H鍵活化啟動的途徑，也沒有產(chǎn)生任何產(chǎn)物。據(jù)報道，這種無環(huán)二級烷基?；苌?/span>35a是不相容的，可能是由于它們對位阻的敏感性。值得注意的是，在反應體系2和3中都檢測到二聚化副產(chǎn)物，但在優(yōu)化的反應條件下沒有產(chǎn)生這樣的產(chǎn)物，這意味著所提出的策略成功地抑制了不良的脫羰或轉(zhuǎn)金屬化過程。

圖5. 對照實驗（圖片來源：Nat. Commun.）

通過大量的計算研究，作者提出了可能的反應機理。首先，N -?；拎ぱ苌镏虚g體與鎳催化劑³I進行易配位得到³IV。然后不可逆還原生成²V。²V的光解作用可能得到其激發(fā)態(tài)V*，經(jīng)過氯介導的氫原子轉(zhuǎn)移得到烷基鎳物種²VI。這一過程通過光照下的Ni/Ir雙催化，為多種C(sp³)-H官能團化反應的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。以2a為底物的動力學同位素效應實驗表明決定產(chǎn)物的C-H活化(²V到²VI)不是反應決速步。最后，Ni(I)物種²VII通過VII-TS氧化為初始催化劑3I完成催化循環(huán)。在這種情況下，整體反應能壘(8.7 kcal/mol)非常低，這解釋了脫羰等副反應的動力學抑制。這些結(jié)果表明，鎳物種氧化態(tài)的調(diào)整是緩慢的。因此，設(shè)計繞過鎳物種氧化還原過程的策略，對于手性α-氨基酰氯和碳氫化合物之間的C(sp³)-H直接偶聯(lián)至關(guān)重要。

圖6. 反應機理（圖片來源：Nat. Commun.）

作者在溫和的反應條件下，利用鎳/光氧化還原雙催化實現(xiàn)了手性氨基酰氯化物與未活化的C(sp³)-H底物的交叉偶聯(lián)，使多種手性氨基酸在不喪失立體化學完整性的情況下轉(zhuǎn)化為相應的氨基酮。該方法克服了以前報道的用于鎳/光氧化還原催化的方法中與脫羰外消旋化相關(guān)的局限性，為相關(guān)產(chǎn)物的合成提供了一種有效的新方法。

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