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吲哚是藥物化學化合物和天然產物中最廣泛的含氮雜環(huán)，因此是開發(fā)后期骨架編輯反應的理想底物。將一個氮原子直接插入吲哚骨架中可以直接得到N,N-雜環(huán)，而不改變起始吲哚上的其他結構。吲哚轉化為這樣的生物等位結構，在藥物化學庫中不常見，但在現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)中被廣泛認為是特權的藥效團，可能對后期多樣化領域產生變革性的影響，促進候選藥物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。

作者報道了一種將氮原子插入吲哚得到N,N-雜環(huán)的方法。根據(jù)母體吲哚結構取代的區(qū)別，可以選擇性地得到喹唑啉或喹唑啉。該反應官能團兼容范圍廣，大量的天然產物和商業(yè)藥物可以轉化為它們相應的生物等位結構類似物。

為了將吲哚轉化為相應的N,N-雜環(huán)，作者選擇商業(yè)易得的高價碘和氮源獲得的原位生成的氮賓為氮原子貢體。此前這類試劑已被用于氮刪除反應而不是插入。在作者的設計中，首先會通過[2+1]環(huán)加成反應得到氮丙啶中間體。隨后發(fā)生碘苯的消除和芳構化，從而擴環(huán)得到N,N-雜環(huán)的產物。

圖1. 研究背景及機理設計（圖片來源：Science）

圖2. 反應條件優(yōu)化與篩選（圖片來源：Science）

圖3. 底物拓展（圖片來源：Science）

為了展示該方法的應用前景，作者進行了一系列含吲哚環(huán)底物的轉化：1）受保護的色氨酸可以8 mmol規(guī)模反應并以良好的收率獲得含喹唑啉骨架的非天然氨基酸；2）神經激素褪黑素和β-腎上腺素受體拮抗劑吲哚洛爾可以經過修飾獲得相應的喹唑啉；3）含有α, β-不飽和酰胺的N-阿魏羥色胺骨架以81%收率轉化為喹唑啉衍生物；4）生物活性分子匹普利寧衍生物以及brevianamide F的類似物均能實現(xiàn)這一轉化，并得到相應的喹唑啉衍生物；5）三環(huán)tryptoline-3-羧酸和1,2,3,4-四氫-7-芐氧基環(huán)戊二烯并[b]吲哚-3-乙酸也能成功地轉化為相應的喹唑啉產物。

圖4. 反應應用（圖片來源：Science）

Bill Morandi課題組利用氨基甲酸銨和高價碘試劑生成的氮賓成功實現(xiàn)了對吲哚骨架的氮原子插入，大大豐富了分子編輯與后期修飾領域的成就，獲得了一系列喹唑啉或喹唑啉等生物電子等排體。該方法具有條件溫和、官能團耐受性好，并且對生物活性分子的后期骨架修飾也有很好的效果，具有很高的應用前景。

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