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NAR：廈大劉文團隊發(fā)現(xiàn)乳腺癌中超級增強子關(guān)鍵調(diào)控機制及相應(yīng)靶向干預(yù)措施
來源：廈門大學(xué) 2022-09-27
導(dǎo)讀：近日，廈門大學(xué)細胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點實驗室、福建省藥物新靶點研究重點實驗室、藥學(xué)院劉文教授團隊研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體陽性（ERa+）乳腺癌細胞中雌激素受體結(jié)合的超級增強子（ERa-occupied super-enhancers，ERSEs）及其鄰近靶基因轉(zhuǎn)錄激活的表觀遺傳調(diào)控分子機制。相關(guān)成果以“ SSuper-enhancer-controlled positive feedback loop BRD4/ERa –RET–ERa promotes ERa -positive breast cancer ” 為題在線發(fā)表于Nucleic Acids Research雜志。
該研究系統(tǒng)鑒定了雌激素受體陽性乳腺癌中雌激素受體結(jié)合的超級增強子 ；揭示了溴結(jié)構(gòu)域蛋白4 （bromodomain-containing protein 4，BRD4）是超級增強子及其鄰近靶基因轉(zhuǎn)錄激活的關(guān)鍵調(diào)控因子，并鑒定了超級增強子的關(guān)鍵鄰近靶基因RET；發(fā)現(xiàn)了雌激素/雌激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄激活中的一個正反饋循環(huán)通路：BRD4/ERa –RET–ERa，該通路促進了雌激素受體陽性乳腺癌細胞的生長和腫瘤的形成，為乳腺癌的防治提供了潛在的藥物靶點和干預(yù)措施。雌激素受體陽性乳腺癌是數(shù)量最多的乳腺癌亞型，占乳腺癌總數(shù)的70%左右，內(nèi)分泌療法是常用的一線療法，然而，原發(fā)和獲得性耐藥是目前臨床急需解決的關(guān)鍵問題。因此，尋找雌激素受體陽性乳腺癌新的藥物治療靶點和干預(yù)措施具有重要意義。雌激素受體陽性乳腺癌發(fā)生發(fā)展的主要原因之一就是雌激素水平紊亂導(dǎo)致的雌激素/雌激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄的異常激活。超級增強子是由多個相鄰近的轉(zhuǎn)錄活性增強子組成的、驅(qū)動調(diào)控細胞身份基因表達的一個大簇，該區(qū)域富集高密度的轉(zhuǎn)錄因子、輔因子及增強子相關(guān)表觀修飾。研究團隊利用Gro-seq，ChIP-seq等高通量測序方法系統(tǒng)定義了雌激素受體陽性乳腺癌中的超級增強子，并進一步發(fā)現(xiàn)BRD4是超級增強子及其鄰近靶基因轉(zhuǎn)錄激活所必需的。超級增強子所驅(qū)動的鄰近基因轉(zhuǎn)錄異常和腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)超級增強子所驅(qū)動的靶基因RET在雌激素受體陽性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著極其重要的作用。機制研究發(fā)現(xiàn)，RET通過調(diào)控RAS/RAF/MEK2/ERK/p90RSK/ERa的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)調(diào)控雌激素靶基因的表達，從而構(gòu)成了BRD4/ER? –RET–ER?正反饋循環(huán)?；诖?，研究團隊提出了共同靶向超級增強子調(diào)控因子BRD4和超級增強子鄰近靶基因RET的聯(lián)合治療方法，該聯(lián)合治療方法能有效抑制雌激素受體陽性乳腺癌和它莫昔芬耐藥乳腺癌的腫瘤生長，這為相關(guān)癌癥治療提供了新的方向和途徑。此前，劉文教授團隊的研究揭示含有jumonji C（jmjC）結(jié)構(gòu)域的去甲基化酶蛋白家族成員中的JMJD6和BRD4所形成的蛋白復(fù)合物通過與基因組特定增強子結(jié)合遠程調(diào)控P-TEFb蛋白復(fù)合體的活性，從而調(diào)控鄰近編碼基因轉(zhuǎn)錄延伸的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新穎模式 (Cell. 2013 Dec 19;155(7):1581-95)。隨后團隊研究發(fā)現(xiàn)JMJD6對雌激素受體陽性乳腺癌細胞中雌激素誘導(dǎo)的增強子及其鄰近靶基因轉(zhuǎn)錄激活的表觀遺傳調(diào)控分子機制（Mol Cell. 2018 Apr 19;70(2):340-357.e8）。而9月17日在線發(fā)表的這篇論文是雌激素受體陽性乳腺癌中雌激素誘導(dǎo)的增強子及其鄰近靶基因轉(zhuǎn)錄激活調(diào)控機制的又一重要進展。劉文教授和課題組張文娟博士（現(xiàn)已畢業(yè)）為該文章的共同通訊作者，課題組博士后鄭早早、助理教授夏琳、博士研究生胡國升為論文共同第一作者。該研究工作獲得了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金項目、福建省自然科學(xué)基金項目、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金等多個項目的支持。
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