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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Ginkgolides是從銀杏樹的葉子和根皮中分離出來的復(fù)雜多氧二萜類化合物（Figure 1A）。1932年，F(xiàn)urukawa課題組首次分離出Ginkgolides A（1）、B（2）、C（3）和M（4）。直至1967年，Nakanishi課題組才闡明了它們的結(jié)構(gòu)。1987年，Weinges課題組發(fā)現(xiàn)、分離和表征了Ginkgolide J（5）。最近，王瑩和彭國平課題組分別分離了Ginkgolides K、L、P和Q。Ginkgolides，尤其是Ginkgolide B（2），是血小板聚集受體（PAFR）的強(qiáng)拮抗劑，而PAFR是一種在急性和慢性炎癥中起作用的強(qiáng)效炎癥因子。據(jù)報(bào)道，Ginkgolides可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效療法，如阿爾茨海默病和帕金森病以及多發(fā)性硬化癥，它也可用于預(yù)防偏頭痛。

Ginkgolides具有緊湊且高度氧化的多環(huán)分子骨架，包括六個(gè)五元環(huán)、兩個(gè)相鄰的季碳中心和一個(gè)不尋常的叔丁基。盡管它們的治療效果顯著，但它們令人生畏的結(jié)構(gòu)對化學(xué)合成提出了重大挑戰(zhàn)，僅有少數(shù)的合成研究，如Corey與Crimmins課題組報(bào)道Ginkgolides B（2）與A（1）的全合成。據(jù)文獻(xiàn)查閱，目前尚未有Ginkgolide C（3）的全合成報(bào)道，這是該家族中最復(fù)雜的二萜，它具有12個(gè)連續(xù)的立體中心和11個(gè)含氧碳（oxygenated carbons）。近日，加拿大渥太華大學(xué)Louis Barriault課題組報(bào)道了一種Ginkgolide C的首次全合成以及Ginkgolides A和B的形式全合成。

通過逆合成分析發(fā)現(xiàn)（Figure 1B），Ginkgolide C（3）可由中間體6通過羥醛反應(yīng)在C3-和C13-位之間形成C-C鍵并在C1-、C3-、C11-和C12-位發(fā)生氧化反應(yīng)獲得。中間體6將可通過烯酮7中C15-位炔烴的5-exo-dig環(huán)化以及C8-位立體選擇性銅酸鹽加成獲得。烯酮7是合成Ginkgolides A（1）、B（2）和C（3）的關(guān)鍵中間體。使用苯乙炔10（C14-C15）進(jìn)行Sonogoshira偶聯(lián)反應(yīng)，然后在螺烷8（C9-C12）上用9進(jìn)行烷基化，從而實(shí)現(xiàn)連續(xù)季碳中心的構(gòu)建。鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)不僅可用于構(gòu)建D-環(huán)內(nèi)酯，還可用于創(chuàng)建有利于在螺烷8的C9-位進(jìn)行非對映選擇性親核加成的空間環(huán)境。螺烷8很容易從市售的酮11和烯丙醇12制備，通過Claisen重排確保C5-位的第一個(gè)季碳中心以及C7-和C8-位之間的閉環(huán)復(fù)分解（RCM）形成B-環(huán)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Ginkgolides A（1）和B（2）的形式合成（Scheme 1）。以烯酮11為初始底物，先轉(zhuǎn)化為二甲基縮酮，再與烯丙醇12進(jìn)行Claisen重排生成雙烯酮中間體13。13通過Grubbs II催化RCM形成B-環(huán)，以三步78%的總收率生成閉環(huán)加合物，之后，烯烴在DBU條件下移位，可以99%的收率得到α,β-不飽和酯14。14在LiHMDS/PhNTf₂條件下生成相應(yīng)的三氟甲磺酸乙烯酯（收率為96%），可進(jìn)一步與苯乙炔10進(jìn)行鈀催化的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，可以99%的收率得到烯炔中間體15。15在KHMDS/18-crown-6條件下進(jìn)行插烯去質(zhì)子化（vinylogous deprotonation）后，再與碘代烷烴9反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)了第二個(gè)季碳中心立體選擇性的構(gòu)建，可以93%的收率得到α-烷基化酯16（dr > 20:1）。

16通過使用MCPBA進(jìn)行化學(xué)選擇性環(huán)氧化反應(yīng)，可以35%的收率得到內(nèi)酯17和51%的收率得到β-環(huán)氧化物18。17在Ac₂O/TBAF條件下，可以一鍋法78%的收率合成醇19。同時(shí)，18在KOAc/DMSO條件下，也可以44%的收率得到醇19。19使用DMP進(jìn)行一鍋法氧化，然后加入原甲酸三甲酯和Amberlyst 15，可以75%的收率得到二甲基縮醛20。20使用DIBALH進(jìn)行還原，可以90%的收率得到內(nèi)半縮醛21，dr為5:1。21使用無水HCl以及Ac₂O處理，可以96%的總收率生成異頭異構(gòu)體22和23，dr為1.6:1。此時(shí)通過硅膠色譜法分離端基異構(gòu)體22和23，以促進(jìn)進(jìn)一步的功能化、純化和表征。

緊接著，23使用SeO₂和DMP進(jìn)行一鍋法雙氧化，可以78%的收率得到烯酮中間體24，rr為6.4:1。24在t-BuLi、CuCN、TMSI/TBAF條件進(jìn)行立體選擇性共軛加成，可以81%的收率得到酮中間體25，為單一非對映異構(gòu)體。25使用LiBH₂進(jìn)行立體選擇性還原，再在堿性條件下進(jìn)行5-exo-dig環(huán)化，可以92%的收率構(gòu)建26中的D-環(huán)。26通過臭氧分解，可以91%的收率得到羥基內(nèi)酯27。27使用IBX和MPO進(jìn)行氧化，可以41%的收率得到烯酮28。28通過已知的合成路線（J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 649.和Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3205.），可分別經(jīng)10步和6步反應(yīng)，從而獲得最終的Ginkgolides A（1）和B（2）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Ginkgolide C（3）的全合成（Scheme 2）。以22為初始底物，使用SeO₂和DMP進(jìn)行一鍋法雙氧化，可以85%的收率得到烯酮中間體29。通過進(jìn)一步的研究后發(fā)現(xiàn)，29在t-BuLi、CuCN、TMSI/TBAF/NaOH條件進(jìn)行立體選擇性共軛加成，可以一鍋法80%的收率得到中間體30。30在KHMDS/Davis氧化條件下反應(yīng)，可以92%的收率得到α-羥基酮，為唯一的非對映異構(gòu)體。隨后，將其保護(hù)為MOM縮醛，可以幾乎定量的收率得到中間體31。31使用RuO₄/NaIO₄進(jìn)行氧化裂解，可以18%的收率得到32和73%的收率得到33。32很容易在I₂/K₂CO₃條件下轉(zhuǎn)化為33，收率為91%。33使用NaBH₄ 進(jìn)行一鍋法立體選擇性還原，再使用NaOH（1 M）裂解苯甲酰基，然后加入稀AcOH可促進(jìn)內(nèi)酯化，可以83%的收率得到34。34在IBX和MPO條件下進(jìn)行氧化，可以31%的收率得到35。同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)，使用DMP進(jìn)行氧化，然后使用無水HCl和PhSeCl處理，可生成相應(yīng)的α-苯基硒化物，再暴露于H₂O₂后，可以三步75%的收率得到35。35在PPTS、Py、AC₂O條件下反應(yīng)，可以66%的收率得到36。36在Ph₃COOH/DBU條件下進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，可以57%的收率得到環(huán)氧化物中間體6。6的THF/HMPA（4:1）溶液中加入EtCO₂tBu/LDA后（59%的收率），再使用CSA進(jìn)行催化開環(huán)內(nèi)酯化，可以89%的收率得到內(nèi)酯37。37在DMDO、Acetone/H₂O條件下進(jìn)行立體選擇性環(huán)氧化，隨后Br₂/NaOAc條件下進(jìn)行氧化，可以兩步57%的總收率得到中間體38。38在MeOH/K₂CO₃條件下進(jìn)行脫保護(hù)，可以95%的收率得到(±)-Ginkgolide C（3）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）