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天然產(chǎn)物(+)-Dracocephalone A(1), (-)-Cyclocoulterone (2)、(+)-Komaroviquinone (3)、(+)-Dracocequinone A (4), (-)-Dracocequinone B (5) 以及(+)-Komarovinone (6)是由日本科學(xué)家Nahoko Uchiyama從 Dracocephalum Komarovi中分離獲得的二萜類天然產(chǎn)物(Figure1)，其對(duì)克氏錐蟲(chóng)寄生蟲(chóng)具有良好的生物活性。目前，化學(xué)家已經(jīng)報(bào)道了二萜類天然產(chǎn)物 (2) 和 (3) 的全合成，但Nor-Abietane的同源物 (1, 4, 5) 的全合成尚未有報(bào)道。近日，美國(guó)Baylor University的John Wood教授團(tuán)隊(duì)首次完成了天然產(chǎn)物 (±)-Dracocephalone A (1)、(±)-DracocequinonesA (4) 和B (5)的全合成，并發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.上。

Figure 1. Representative diterpenoids from Dracocephalum komarovi.（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，天然產(chǎn)物(±)-1, 4, 5均含有 [3.2.1] Oxabicycle以及6-6并環(huán)體系?；谏鲜鼋Y(jié)構(gòu)，作者對(duì)天然產(chǎn)物(±)-1, 4, 5進(jìn)行了相關(guān)的逆合成分析，進(jìn)而推測(cè)出全合成路線設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵砌塊分別為[3.2.1] Oxabicycle(7)、[2.2.1] Oxabicycle(8)、內(nèi)酯 (9)、醛(10)和苯甲酰胺(11)。其具體的逆合成路線：天然產(chǎn)物(±)-1, 4, 5可由共同的中間體(7)來(lái)構(gòu)建，(7)中的 [3.2.1] Oxabicycle可經(jīng)由[2.2.1]oxabicycle (8)先脫除硅基保護(hù)、脫羧以及后期Suárez氧化來(lái)合成，而中間體(8)可以通過(guò)內(nèi)酯(9)發(fā)生tandem isobenzofuran generation/Diels-Alder 環(huán)加成的串聯(lián)反應(yīng)來(lái)合成。中間體(9)由醛(10)和苯甲酰胺(11)通過(guò)定向Snieckus 鄰位金屬化/親核加成和隨后的內(nèi)酯化來(lái)合成。

Figure 2. Initial retrosynthetic  analysis  of (±)-dracocephalone  A  (1)  and (±)-dracocequinone A (4) and B (5).（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Figure 3. (A)Synthesisof aldehyde 10 and (B) synthesis of benzamide 11.（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Figure 4. Syntheses of Diels-Alder cycloadduct 8 and undesired lactone 15.（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者采用醛 (12) 作為起始原料，經(jīng) Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)、TBAF脫除硅基保護(hù)和 Dess-Martin 氧化共三步以33%的收率完成了砌塊醛 (10) 的合成 (Figure 3A)。另外一方面，溴化物 (13) 與有機(jī)鋰試劑發(fā)生鋰鹵交換，并加入N,N-二乙基氨基甲酰氯可以65%的收率合成砌塊苯甲酰胺 (11) (Figure 3B)。此外，砌塊 (11) 鄰位金屬化，進(jìn)而與砌塊 (10) 反應(yīng)生成中間體醇，中間體醇置于TsOH體系中以兩步39%的收率獲得內(nèi)酯 (9)，(9) 經(jīng) LiHMDS 和 TBSCl 處理順利獲得砌塊 (14)(59%收率)。同時(shí)，作者將 (14) 的反應(yīng)體系加熱至室溫即可發(fā)生 Diels-Alder 反應(yīng)獲得關(guān)鍵砌塊[2.2.1] Oxabicycle (8)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，(8) 易于發(fā)生 Retro-Dieckmann 反應(yīng)獲得砌塊 (15)。此外，基于中間體 (15) 的結(jié)構(gòu)和可獲得性，其也可作為關(guān)鍵的中間體，其可通過(guò)選擇性脫除乙酯和脫羧形成烷基陰離子進(jìn)而為構(gòu)建關(guān)鍵的C-C鍵和生成所需的十氫化萘骨架奠定基礎(chǔ)。為此，作者進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn) (15) 并不能選擇性的脫除乙酯部分生成羧酸，進(jìn)而將希望寄托于烯丙基酯 (18) (Figure 4)。

Figure 5. Modified synthetic route to allyl ester 18.（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Figure 6. Completed synthesis of (±)-Dracocephalone A (1).（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來(lái)，作者以醛(12)為原料，經(jīng)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)、脫硅基保護(hù)以及Dess-Martin氧化共三步以63%的收率獲得砌塊(16)。(16) 通過(guò)LaCl₃?2LiCl 介導(dǎo)的金屬化/TsOH介導(dǎo)的內(nèi)酯化獲得內(nèi)酯 (17)(68%收率)。進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件，通過(guò) LiHMDS 與 Cu(OTf)₂處理 (17) 可以89%的收率獲得砌塊 (18)(Figure 5)。值得注意的是，非對(duì)映選擇性螺環(huán)化反應(yīng)可能通過(guò)兩種不同的機(jī)制：陰離子Diels-Alder/Retro-Dieckmann串聯(lián)反應(yīng)或分子內(nèi)Michael環(huán)化反應(yīng)。鑒于 (17) 生成 (18) 的非對(duì)映選擇性、Siloxyisobenzofuran發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)結(jié)果類似性以及前人的報(bào)道(Figure 4)，作者認(rèn)為該非對(duì)映選擇性螺環(huán)化反應(yīng)可能是陰離子介導(dǎo)Diels-Alder的反應(yīng)機(jī)制。

隨后，(18)經(jīng)鈀介導(dǎo)的脫烯丙基化、光介導(dǎo)脫羧碘化、鋰鹵交換引發(fā)分子內(nèi)親核酰基取代共三步反應(yīng)以 72% 的收率順利獲得 Trans-Decalin (21)，(21) 在PIDA 和I₂ 的體系下發(fā)生選擇性的跨環(huán)氧化反應(yīng)生成關(guān)鍵的砌塊[3.2.1] oxabicycle (7)，而后 (7) 與 CAN 反應(yīng)生成一種瞬態(tài)醌中間體，而后被聯(lián)二亞硫酸鈉還原，共計(jì)10步，以8%的總收率完成了天然產(chǎn)物(±)-Dracocephalone A (1)的全合成 (Figure 6)，(1) 的結(jié)構(gòu)通過(guò)X-射線單晶衍射確定。

Figure 7. (A) Totalsynthesis of (±)-Dracocequinone A (4) and  (B) solvent/water-induced reversal of oxidation selectivity.（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

受(±)-Dracocephalone A(1)的全合成工作的啟發(fā)，作者以砌塊 (7) 為關(guān)鍵中間體，通過(guò)TsOH處理獲得萘酚 (22)。對(duì) (22) 生成 (23) 的反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化發(fā)現(xiàn)(Figure 7A，7B)，DDQ和無(wú)水二氯甲烷體系下僅獲得痕量的 (23)，而DDQ、1,4-dioxane和水的體系中可以65%的收率獲得關(guān)鍵中間體(23)，進(jìn)一步說(shuō)明了水在 (22) 轉(zhuǎn)化為 (23) 中的重要性。(23) 經(jīng)乙酰基化 (24，X-射線單晶衍射確定其結(jié)構(gòu))、CAN氧化以及原位脫除乙?；詢刹?4%的收率完成了天然產(chǎn)物(±)-Dracocequinone A (4) 的全合成(Figure 7A)。另外一方面，作者以 (22) 為關(guān)鍵反應(yīng)砌塊，經(jīng)乙?；?、DMP氧化、醛氧化成羧酸共三步獲得砌塊(27)。(27) 通過(guò)Wohl-Ziegler溴化生成內(nèi)酯砌塊 (28)。同時(shí)，(28) 發(fā)生CAN氧化以及原位脫除乙?；鶅刹酵瓿闪颂烊划a(chǎn)物(±)-Dracocequinone B (5) 的全合成(Figure 8)。

Figure 8. Total synthesis of (±)-dracocequinone B (5)（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）