九九久久精品免费观看,蜜臀av午夜福利在线,后入内射无码人妻一区,六月婷婷精品视频在线观看,一区二区三区婷婷中文字幕,51精品免费视频国产专区,JIZZJIZZ国产,国产极品女主播国产区,亚洲一区二区三区国产精品 ,免费一看一级毛片

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化是合成有機(jī)化學(xué)的基礎(chǔ)。盡管如此，許多常見官能團(tuán)之間的直接相互轉(zhuǎn)換仍然難以捉摸。例如，苯直接轉(zhuǎn)化為吡啶，涉及碳到氮原子的交換過程（Figure 1A）。吡啶是最常見的芳香雜環(huán)，也是在美國FDA批準(zhǔn)的藥物中第二常見的雜環(huán)。吡啶也是一種重要的苯等排體，可用于調(diào)節(jié)親脂性并提高水溶性、代謝穩(wěn)定性和氫鍵能力，同時仍保持類似苯的特性。事實上，藥物發(fā)現(xiàn)程序通常會進(jìn)行系統(tǒng)的氮原子掃描（N-scans），其中先導(dǎo)化合物中的CH單元被氮原子取代，以改善分子和物理化學(xué)性質(zhì)。這種所謂的“必要的氮原子”效應(yīng)已被證明可以改善各種關(guān)鍵藥理參數(shù)，包括從10倍到1000倍的效力（Figure 1B）。然而，目前進(jìn)行N-掃描的策略依賴于先導(dǎo)化合物及其衍生物的自下而上的再合成。在理想情況下，若能通過單反應(yīng)操作直接將CH基團(tuán)交換為氮原子，則更具吸引力。

一個多世紀(jì)以來，修飾常見分子的反應(yīng)引起了化學(xué)家的濃厚興趣。這類反應(yīng)的最早例子包括Ciamician-Denstedt重排、Beckmann重排和Baeyer-Villiger氧化。近年來，令人興奮的進(jìn)展還包括Levin課題組的氮和碳刪除（nitrogen and carbon deletion），以及Sarpong課題組飽和雜環(huán)的光化學(xué)環(huán)收縮反應(yīng)。雖然環(huán)擴(kuò)張/收縮已被廣泛探索，但單原子交換卻較少有相關(guān)的研究。化學(xué)家們認(rèn)為，在不改變環(huán)大小的情況下，使用另一個原子替換環(huán)體系中的一個原子的能力，能夠?qū)崿F(xiàn)骨架的高效編輯。近日，美國斯坦福大學(xué)Noah Z. Burns課題組報道了一種將芳基疊氮化物（易從相應(yīng)的苯胺獲得，且無需柱色譜分離）轉(zhuǎn)化為氨基吡啶的策略（Figure 1C）。同時，氨基吡啶是許多藥物中的常見結(jié)構(gòu)單元（Figure 1D）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

1972年，Sundberg課題組開發(fā)了一種在中壓汞燈與二乙胺條件下，可光解烷基和芳基取代的苯基疊氮化物，生成幾種混合產(chǎn)物，包含兩種2-氨基吡啶產(chǎn)物（Figure 2A）。然而，親核試劑二乙胺以溶劑量使用，中壓汞燈用作光源，限制了官能團(tuán)的耐受性。此外，該反應(yīng)的收率低，并生成多種的混合產(chǎn)物，包括兩種不同取代的吡啶，需要使用制備氣相色譜進(jìn)行分離。

為了解決上述的問題，作者以芳基疊氮化物1a作為底物，進(jìn)行了光化學(xué)反應(yīng)的研究（Figure 2B）。當(dāng)在氧氣中于各種輻照條件下反應(yīng)時，可獲得少量（≤9%）的2-氨基吡啶3a，以及主要產(chǎn)物3H-?2a。作者認(rèn)為，2a可能是合成3a的關(guān)鍵中間體，因此作者探索了相關(guān)的氮插入的過程。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，通過氮插入反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)（Scheme 1A），當(dāng)以藍(lán)色LEDs作為光源，Et₂NH（1.1 eq）作為親核試劑，THF作為溶劑，在氮氣氛圍中反應(yīng)，可以>99%的收率得到?產(chǎn)物2a。其次，通過對“碳刪除”反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)（Scheme 1B），當(dāng)以藍(lán)色LEDs作為光源，苊烯作為光敏劑，在氧氣氛圍中反應(yīng)，可以54%的收率得到2-氨基吡啶產(chǎn)物3a。此外，為了進(jìn)一步簡化合成的過程，作者還進(jìn)行了一鍋法的研究（Scheme 1C）。研究表明，在藍(lán)色LEDs輻射下，1a先于Et₂NH/THF條件下進(jìn)行氮插入反應(yīng)，隨后在氧氣氛圍中于苊烯/MeOH條件下進(jìn)行碳刪除反應(yīng)，可以57%的收率得到2-氨基吡啶產(chǎn)物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，對位含有一系列吸電子取代基的芳基疊氮化物，均可順利與Et₂NH進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3f，收率為18-52%。其次，一系列伯胺或仲胺，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3g-3q，收率為23-54%。此外，一系列具有不同官能團(tuán)的芳基疊氮化物，均可與Et₂NH順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5e，收率為19-59%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者還對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 3）。首先，通過碳刪除的相關(guān)實驗，從而排除了從6中刪除鄰位碳的可能性。同時，在第二階段刪除了間位碳（Scheme 3A）。其次，通過對Wheland中間體的研究發(fā)現(xiàn)，刪除的碳被氧化，然后作為甲?；鶈卧磺谐?，并與醛中間體沿著反應(yīng)途徑進(jìn)行（Scheme 3B）。基于上述的研究，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 3C）。在藍(lán)光輻射下，疊氮化物13脫去氮氣生成氮烯14，氮烯14插入C1-C2芳烴π-鍵中，生成具有張力的2H-氮雜丙烯啶15。15經(jīng)熱6π-電環(huán)化開環(huán)生成親電的酮亞胺16，16可與胺親核試劑反應(yīng)生成1H-?17，17經(jīng)互變異構(gòu)化后生成3H-?18。隨后，18與氧氣進(jìn)行[4+2]環(huán)加成反應(yīng)生成內(nèi)過氧化物（endoperoxide）19，19經(jīng)開環(huán)生成過氧化物取代的?20。20經(jīng)6π-電環(huán)化生成環(huán)丙基稠合二氫吡啶21。21中的環(huán)丙烷開環(huán)以及氫氧根的離去，生成Wheland中間體22。22在甲醇介導(dǎo)的去甲?；饔孟?，從而生成2-氨基吡啶23和甲酸甲酯10。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）