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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

C-烷基糖苷和糖肽，廣泛存在于各種生物活性分子中（Scheme 1A）。前期，化學(xué)家們已開發(fā)了一些使用適當(dāng)?shù)奶腔绑w實現(xiàn)了C-烷基糖基化的催化和非催化的方法。然而，大多數(shù)的偶聯(lián)策略要么依賴于Giese型反應(yīng)，要么依賴于1,2-糖基加成反應(yīng)（Scheme 1B, top）。盡管上述的相關(guān)策略也適用于糖肽的合成，但需先在肽上引入丙烯酸酯（或其等效烯烴）受體，才能確保與糖基供體在指定位置構(gòu)建C-C鍵。糖基鹵化物與烷基鋅鹵化物的催化烷基-烷基Negishi偶聯(lián)反應(yīng)是合成C-烷基糖苷的另一種策略，但官能團耐受性有限（Scheme 1B, bottom）。與通過金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建C-C(sp²)糖苷相比，對于C-C(sp³)糖苷的合成卻較少有相關(guān)的研究報道，主要是由于烷基金屬中間體易發(fā)生不希望的C_β-H消除和其它的副反應(yīng)。

通過使用穩(wěn)定的氧化還原親電試劑，可避免不穩(wěn)定有機金屬試劑使用，是一種具有吸引力的交叉偶聯(lián)方法。雖然化學(xué)家們已報道多種簡單烷基（擬）鹵化物的非立體選擇性交叉親電烷基-烷基偶聯(lián)反應(yīng)，但對于合成復(fù)雜的C-烷基糖苷卻具有難度。另一方面，烷基取代的羧酸和伯胺是有機化學(xué)中最便宜和最豐富的兩類結(jié)構(gòu)單元。這些化合物通過簡單的活化可獲得穩(wěn)定和具有氧化還原活性的親電試劑（N-(acyloxy)phthalimides（NHPI esters）和吡啶鹽），并可用于交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的烷基化試劑。作者設(shè)想，脂肪族NHPI酯和吡啶鹽是否可作為與糖基鹵化物立體選擇性偶聯(lián)的底物，可直接生成所需的C-烷基糖苷。同時，通過該策略還可實現(xiàn)含有CO₂H和NH₂單元的氨基酸和蛋白質(zhì)的選擇性地活化和功能化，并能夠在后期進行精確位置的糖基化以生成相應(yīng)的糖肽。近日，新加坡國立大學(xué)許民瑜課題組報道了一種光誘導(dǎo)鎳催化糖基鹵化物與脂族羧酸或胺之間C-C偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列C-烷基糖苷衍生物（Scheme 1C）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者對反應(yīng)條件進行了篩選（Scheme 2）。在脫羧糖基化反應(yīng)中，當(dāng)以溴化合物3和5作為底物，使用NiBr₂·diglyme作為催化劑，L1作為配體，同時加入Hantzsch酯7和LiI，可在DMA/MTBE混合溶劑中于藍色LEDs照射下室溫反應(yīng)24 h，可以72%的收率得到C-烷基糖苷產(chǎn)物8（conditions I，Scheme 2A）。而在脫氨基糖基化反應(yīng)中，當(dāng)以氯化合物4和6作為底物，使用NiBr₂·diglyme作為催化劑，L1作為配體，同時加入Hantzsch酯7和Et₃N，可在DMA溶劑中于藍色LEDs照射下室溫反應(yīng)24 h，可以82%的收率得到C-烷基糖苷產(chǎn)物8（conditions II，Scheme 2B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對氧化還原活性親電試劑的底物范圍進行了擴展（Table 1）。首先，在脫羧糖基化反應(yīng)（conditions I）中，當(dāng)NHPI酯底物中的G為一系列烷基和環(huán)烷基時，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物9-19，收率為39-80%。同時，該策略還可用于一些生物活性分子（如亞油酸、生物素和去氫膽酸）的后期衍生化實驗，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物20-22，收率為42-79%。其次，在脫氨基糖基化反應(yīng)（conditions II）中，一系列一級和二級烷基取代的吡啶鹽，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物23-36，收率為42-83%。此外，該策略還可用一系列氨基酸和肽衍生物的位點選擇性糖基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物37-47，收率為41-83%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對糖的底物范圍進行了擴展（Table 2）。研究表明，一系列D-呋喃核糖、D-lyxofuranose、D-arabinofuranose、D-呋喃半乳糖、D-gulofuranose和D-呋喃葡萄糖、D-吡喃甘露糖和L-鼠李糖衍生物，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物48-60，收率為42-86%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者還進行了UV/vis吸收光譜的研究（Scheme 3）。研究表明，反應(yīng)涉及5、7和LiI的三元EDA配合物的形成（Scheme 3A）。類似，在對吡啶鹽6的研究中發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)涉及6、7和LiI的三元EDA配合物的形成（Scheme 3B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同時，通過相關(guān)的自由基實驗表明，反應(yīng)形成了反應(yīng)性的自由基配合物（Scheme 4）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻的查閱，作者提出了一種可能的催化循環(huán)過程（Scheme 5）。首先，在NHPI酯活化過程中，NHPI酯、7和LiI的絡(luò)合生成EDA配合物A。在藍色LED照射下，經(jīng)光誘導(dǎo)單電子轉(zhuǎn)移（PET）生成B和C，再通過脫羧斷裂后生成D和烷基自由基配合物E。在吡啶鹽活化過程中，吡啶鹽、7和Et₃N絡(luò)合生成EDA配合物A'，通過上述相似的途徑，經(jīng)光激發(fā)和脫氨基斷裂后，可生成D'和烷基自由基配合物E。其次，在鎳催化循環(huán)中，Ni⁰配合物i與糖基鹵化物經(jīng)鹵原子的攫取過程，可生成Ni^I配合物ii和糖基自由基，再經(jīng)非對映選擇性重新絡(luò)合后生成糖基-鎳配合物iii。隨后，烷基自由基E很容易被iii捕獲生成iv，其經(jīng)還原消除后可生成配合物ii以及目標產(chǎn)物。最后，通過B或B'的單電子還原可再生i以完成催化循環(huán)，同時伴隨著吡啶副產(chǎn)物F的形成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）