（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）烯丙基胺是一種具有重要合成意義且用途廣泛的砌塊，可合成多種生物活性化合物。其中，熱力學不穩(wěn)定的Z-烯丙基胺是一些生物活性分子的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，如Rhizocticin A、Plumbemycin A以及Pim-1/2等（Scheme 1a）。在過去幾十年中，化學家們已開發(fā)了多種合成烯丙基胺的方法，但通常依賴于烯丙基化試劑和氮親核試劑的交叉偶聯(lián)。過渡金屬催化的烯丙基胺化反應，可將烯丙基化底物轉(zhuǎn)化為π-烯丙基金屬配合物以構(gòu)建C-N鍵，并實現(xiàn)相應的區(qū)域和立體選擇性控制，從而更受關(guān)注。最近，過渡金屬催化α-烯烴的烯丙基C-H胺化反應已取得重要進展，成為合成烯丙基胺的重要方法（Scheme 1b），其中通過吸電子基修飾的氮親核試劑對于C-N鍵的形成至關(guān)重要。例如，White和劉國生課題組分別報道了鈀催化磺酰胺親核試劑與α-烯烴的直鏈選擇性烯丙基C-H胺化反應。隨后，Rovis、Glorius和Blakey課題組通過Ir-或Rh-催化α-烯烴和二噁唑酮的偶聯(lián)，發(fā)展了支鏈選擇性的烯丙基C-H胺化反應。然而，烯丙基C-H鍵和胺類化合物之間的立體和區(qū)域選擇性直接胺化反應，卻較少有相關(guān)的報道。實現(xiàn)該類反應的難點是胺具有Lewis堿性，可以與配體或底物和金屬催化劑競爭配位，從而導致金屬催化劑中毒和失活（Scheme 1c）。另外，胺對醌的親核加成反應會消耗一些胺親核試劑和醌類氧化劑。最近，White課題組通過添加Lewis酸與胺親核試劑形成配合物，弱化胺的親核活性，從而有效地抑制了上述副反應和催化劑毒化，實現(xiàn)了烯丙基碳氫的胺化反應?；谇捌陉P(guān)于鈀催化烯丙基C-H官能團化反應的研究進展（Acc. Chem. Res. 2020, 53, 2841; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16032; Angew. Chem. 2017, 129, 16248.），作者認為弱堿性胺（如芳香胺）可能與鈀催化劑形成較弱的配位相互作用，不會導致催化劑中毒和失活，也難以與醌基氧化劑反應。此外，芳香胺與π-烯丙基鈀中間體抗衡離子之間的氫鍵相互作用，可以促使反應通過內(nèi)球過渡態(tài)（TS-1）發(fā)生，生成支鏈選擇性的烯丙基胺。近日，中科大龔流柱課題組報道了鈀催化的1,4-二烯與胺類化合物的烯丙基C-H胺化反應，獲得了一系列熱力學不穩(wěn)定的Z-烯丙基胺。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以1,4-二烯1a與苯胺2a作為模型底物，進行了反應條件的篩選（Table 1）。當以Pd2(dba)3作為催化劑，L1作為配體，2,5-DTBQ（2,5-二叔丁基-1,4-苯醌）作為氧化劑，在THF溶劑中25 oC反應20 h時，可以99%的收率，b/l > 20:1和Z/E > 20:1的區(qū)域和順反選擇性得到產(chǎn)物3a。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在獲得最佳反應條件后，作者對芳香胺底物2的范圍進行了擴展（Scheme 2）。一系列不同電性的取代苯胺，均可與1a順利反應，獲得相應的產(chǎn)物3b-3m，收率為80-99%。雜芳基胺也發(fā)生反應，獲得相應的產(chǎn)物3n-3o，收率為90%。此外，環(huán)狀二級芳香胺也是很好的親核試劑，獲得相應的產(chǎn)物3p-3q，收率為66-98%。然而，對于非環(huán)狀二級芳香胺，反應的Z/E-和區(qū)域選擇性均較差，如3r。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）隨后作者對1,4-二烯底物1的范圍進行了擴展（Scheme 3）。當?shù)孜?/span>1中的R1為不同電性的取代芳基時，均可與苯胺2a順利反應，獲得相應的產(chǎn)物3s-3v，收率為62-75%。烷基取代的1,4-戊二烯也是合適的底物，獲得相應的產(chǎn)物3w-3x，收率為41-65%。另外，含有苯酚醚、羧酸酯以及酰胺基等官能團的底物均能順利發(fā)生烯丙基碳氫的胺化反應，得到相應的產(chǎn)物3y-3af，收率為42-98%。此外，(E)-(2-甲基戊基-1,4-二烯-1-基)苯以及(E)-(3-甲基戊基-1,4-二烯-1-基)苯也能參與反應，獲得相應的產(chǎn)物3ag-3ah，收率為73-95%。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）1,4-二烯和脂環(huán)胺也能發(fā)生烯丙基碳氫胺化反應，但優(yōu)先形成直鏈選擇性的產(chǎn)物（Scheme 4）。例如，以脂環(huán)胺2s-2u和1a為底物，可獲得相應的烯丙基胺產(chǎn)物5a-5c，收率為51-75%，l/b為7:1->20:1，E/Z為3:1。然而，非環(huán)狀二級脂肪胺親核試劑（2v和2w）未能發(fā)生反應。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）當使用手性亞膦酰胺配體時，1a和2c發(fā)生不對稱烯丙基C-H胺化反應，但只得到中等對映選擇性的手性產(chǎn)物3c（Scheme 5）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）隨后，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 6）。1a和2c的克級規(guī)模反應能夠以95%收率得到產(chǎn)物3c，b/l > 20:1，Z/E > 20:1。3c可以進一步轉(zhuǎn)化，例如，與(E)-3-(氯甲?；?丙烯酸乙酯6反應生成化合物7，收率為94%。7可在180oC發(fā)生立體專一性的Diels-Alder反應，以74%的收率得到雙環(huán)化合物8，dr > 20:1。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者提出了可能的反應機理（Scheme 7）。首先，Pd催化劑、1,4-二烯1與2,5-DTBQ經(jīng)協(xié)同質(zhì)子和雙電子轉(zhuǎn)移過程斷裂烯丙基C-H鍵，生成π-烯丙基鈀中間體I。其中，酚氧離子（aryloxide counterion）與芳香胺之間的氫鍵相互作用使胺親核試劑經(jīng)內(nèi)球過渡態(tài)II和III與π-烯丙基鈀發(fā)生SN2’-型反應。由于s-trans和s-cis二烯基構(gòu)象（II與III）之間很容易通過單鍵旋轉(zhuǎn)相互轉(zhuǎn)化，且過渡態(tài)III能量上更為有利，因此獲得支鏈-和Z-選擇性產(chǎn)物3。π-烯丙基鈀中間體I與脂環(huán)胺之間的相互作用，可能促進了烯丙基鈀的η3至η1的異構(gòu)化，經(jīng)過渡態(tài)IV發(fā)生[3,3']-還原消除，得到C3-支鏈選擇性烯丙基胺4。此外，胺可經(jīng)外球過渡態(tài)V與π-烯丙基鈀發(fā)生烯丙基取代反應，形成直鏈選擇性產(chǎn)物5。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）中科大龔流柱/汪普生團隊發(fā)展了一類鈀催化的1,4-二烯與胺類化合物的烯丙基C-H胺化反應，獲得了一系列熱力學不穩(wěn)定的Z-烯丙基胺。通過對N-雜環(huán)衍生物的快速構(gòu)建，進一步證明了反應的實用性。值得注意的是，堿性較強的脂環(huán)胺在無需要任何Lewis酸添加劑的條件下，也能夠順利地參與該反應，但優(yōu)先生成直鏈選擇性的烯丙基胺。此外，使用手性磷酰胺配體，可獲得光學活性的烯丙基胺。
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