九九久久精品免费观看,蜜臀av午夜福利在线,后入内射无码人妻一区,六月婷婷精品视频在线观看,一区二区三区婷婷中文字幕,51精品免费视频国产专区,JIZZJIZZ国产,国产极品女主播国产区,亚洲一区二区三区国产精品 ,免费一看一级毛片

（圖片來源：Nat. Chem.）

自1952年紅霉素A（Erythromycin A）作為廣譜抗生素引入臨床治療以來，多酮類藥物對藥物發(fā)現(xiàn)的影響是革命性的。目前暢銷的小分子藥物中約有20%是多酮類藥物。大自然通過對少量合成砌塊的迭代合成，然后進行一系列合成修飾，才構建了這樣的分子，最終創(chuàng)造了無數(shù)的在結構和功能方面均具有高度多樣性的天然產(chǎn)物（Fig. 1a）。目前，迭代策略在具有重復片段的多酮骨架的合成中被廣泛應用，如丙酸酯、乙酸酯和脫氧丙酸酯等（Fig. 1b）。近些年，Aggarwal課題組報道了利用迭代策略，通過鋰化-硼化過程實現(xiàn)了具有多個立體中心的非環(huán)分子的合成（Fig. 1c）?；谏鲜鰣蟮溃罱?，英國布里斯托大學Varinder K. Aggarwal課題組利用迭代策略高立體選擇性的實現(xiàn)了1,3-多硼酸酯的合成。此外，利用此方法還可以通過14步實現(xiàn)多烯大環(huán)內(nèi)酯Bahamaolide A的全合成（Fig. 1d）。 

（圖片來源：Nat. Chem.）

為了驗證作者所提出的雙硼化-同系化概念，作者利用4-(but-3-en-1-yl)-1,1’-biphenyl作為簡單的模板底物，通過Morken鉑催化的不對稱雙硼化反應以77%的產(chǎn)率實現(xiàn)了雙硼酸酯產(chǎn)物1（e.r. = 97:3）的合成。此外，作者通過重結晶可以將1提純至> 99:1 e.r.。接下來，作者利用2和3與1發(fā)生同系化反應可以分別實現(xiàn)高烯丙基硼酸酯4（60%，> 99:1 d.r.）和5（58%，> 99:1 d.r.）的合成。最后，作者通過后續(xù)的同系化過程分別實現(xiàn)了八個非對映異構體10-17的合成（Fig. 2）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

在確定了此迭代策略的可行性之后，作者希望將其應用到Bahamaolide A（18）（Bahamaolide A是最近發(fā)現(xiàn)的含9個1,3-羥基片段的多烯大環(huán)內(nèi)酯家族成員）的全合成中（Fig. 3）。作者通過逆合成分析得出：首先，Bahamaolide A通過多烯片段的斷裂得到高烯丙基硅醚19；而19則可以通過C₂-對稱的硼酸酯21與23和22的同系化反應合成。利用作者發(fā)展的雙硼化-同系化反應可以以1,4-戊二烯26作為起始原料，通過三步即可實現(xiàn)硼酸酯21的合成。

（圖片來源：Nat. Chem.）

首先作者利用1,4-戊二烯26作為起始原料，通過Morken雙硼化策略以89%的產(chǎn)率得到C₂-對稱的1,2,4,5-四硼酸酯25（d.r. = 95:5）。隨后，作者通過重結晶可以以60%的產(chǎn)率得到單一立體異構體，且單晶衍射證實了此四硼酸酯的絕對構型。接下來，作者利用同系化反應策略，使用2（α-sulfinyl benzoate）和i-PrMgCl·LiCl以80%的產(chǎn)率，完全的非對映選擇性實現(xiàn)了目標雙高烯丙基四硼酸酯24的合成。最后，作者利用發(fā)展的雙硼化策略，當增加底物濃度至1.0 M時可以以64%的產(chǎn)率實現(xiàn)21的合成，并將硼氫化副產(chǎn)物的產(chǎn)率降至7%。至此，作者僅僅利用三步合成即構建了Bahamaolide A中的六個立體中心（Fig. 4a）。

接下來，作者對21的同系化反應所需的卡賓體前體28和34進行分別合成。實現(xiàn)片段28的合成可以首先利用醇27的氧化、Brown不對稱烯丙基硼化以及硅基保護三步以71%的產(chǎn)率得到22（e.r. = 92:8）。隨后，22可以通過對映選擇性鋰化以及與(+)-Andersen’s sulfinate反應可以以62%的產(chǎn)率得到目標片段28（單一異構體）（Fig. 4b）。而片段34的合成需要首先通過29的硼氫化得到硼酸酯30。隨后，30與對映體富集的鋰卡賓體31和32反應，并通過氧化得到單一的醇異構體33。最后，33通過硅基保護以及亞磺?；陌惭b得到單一異構體34（Fig. 4c）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

接下來，作者首先利用28與21反應以45%的產(chǎn)率得到去對稱化產(chǎn)物35。隨后35與34反應以79%的產(chǎn)率得到多硼酸酯產(chǎn)物20。緊接著，20經(jīng)歷硼酸酯的氧化和縮丙酮保護以58%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物19。接下來，19通過與巴豆醛發(fā)生交叉復分解反應以及與膦酯38發(fā)生HWE反應得到產(chǎn)物39。最后，39通過皂化反應、Yamaguchi大環(huán)內(nèi)脂化和脫保護三步（45%）實現(xiàn)了Bahamaolide A 18的合成（Fig. 5）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

作者在實現(xiàn)Bahamaolide A的全合成過程中所制備的多硼酸酯為其它合成轉(zhuǎn)化提供了可能性。通過硼酸酯的立體專一性轉(zhuǎn)化可以實現(xiàn)1,3-官能團化分子庫的制備。作者首先制備了一組具有不同取代基的四硼酸酯（含硼碳原子均具有不同相對構型），來探索其與不同卡賓體試劑的反應（Fig. 6a）。由一級苯甲酸酯衍生的卡賓體可以完美的實現(xiàn)非對映選擇性控制，以較高的產(chǎn)率實現(xiàn)二級硼酸酯40-42的合成。此外，作者利用鋰化的二級氨基甲酸酯和苯甲酸酯可以以較高的產(chǎn)率和d.r. 實現(xiàn)兼具二級和三級硼酸酯骨架的四硼酸酯43和44的合成。接下來，作者探索C₂-對稱的四硼酸酯41的合成轉(zhuǎn)化（Fig. 6b）。例如：四硼酸酯41可以被脲-H₂O₂絡合物氧化，以93%的產(chǎn)率得到C₂-對稱的四醇45。此外，作者利用改進的Zweifel烯基化反應以93%的產(chǎn)率實現(xiàn)了四烯基產(chǎn)物46的合成。值得注意的是，合成出的四炔48還可以通過CuAAC反應以83%的產(chǎn)率實現(xiàn)多三唑產(chǎn)物49的合成。最后，作者利用硼酸酯21通過鎂化-硼化以及Zweifel烯基化和關環(huán)復分解反應實現(xiàn)了四環(huán)戊烯產(chǎn)物53的合成（Fig. 6c）。

（圖片來源：Nat. Chem.）