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手性吡咯烷是藥物和生物活性分子的重要藥效團，已經(jīng)用于多種藥物分子的合成。例如，(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷是合成廣譜抗癌藥拉羅替尼的關鍵手性中間體。課題組從棒狀鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)了一種天然亞胺還原酶ScIRED，其能夠催化環(huán)狀亞胺2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啉不對稱還原，合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，產(chǎn)物ee值高達99%以上。然而，該天然酶活性較低，難以滿足工業(yè)應用的需求。

圖片說明：亞胺還原酶ScIRED分子改造殘基及晶體結構解析

圖片說明：亞胺還原酶催化的拉羅替尼關鍵手性中間體合成

研究人員基于解析的晶體結構，利用半理性的蛋白質(zhì)工程技術對其進行分子進化，獲得了具有催化性能顯著提升的工程化亞胺還原酶。其中，酶比活力提升了107倍，高達19.2 U mg–1，為迄今報道的最高酶活性IRED；半衰期提升了277倍，從0.13小時提高到36小時，Tm從24.6°C增加到56.5°C。研究人員進一步通過酶-底物復合物的晶體結構解析和分子動力學模擬，揭示了酶催化性能提高的分子機制。最后，研究人員利用創(chuàng)制的工程酶作為高效催化劑，實現(xiàn)了拉羅替尼手性中間體的公斤級制備。該工藝中底物濃度高達80 g L–1，時空產(chǎn)率高達352 g/L/d，為迄今報道亞胺還原酶的最高生產(chǎn)效率，有力地推動了亞胺還原酶在制藥工業(yè)中的應用。

該工作得到了國家重點研發(fā)計劃“合成生物學”專項、國家自然科學基金重點項目和面上基金等項目的資助。華東理工大學陳琦副教授、碩士研究生李薄薄和湖北大學張麗蘭副教授為論文共同第一作者，華東理工大學鄭高偉教授與湖北大學郭瑞庭教授分別為論文通訊作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acscatal.2c03783

參考資料：https://news.ecust.edu.cn/2022/1218/c160a170192/pagem.htm