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　　惡性黑色素瘤是起源于黑色素細胞的腫瘤，是最難以治療的惡性腫瘤之一，90%的靶向治療患者會在治療5～7月后出現耐藥性。尋找高效的惡性黑色素瘤治療靶點，同時結合免疫、靶向方案提高治療響應率，降低復發(fā)率是惡性黑色素瘤治療的重大問題。

　　MITF（Microphthalmia transcription factor）是惡性黑色素瘤發(fā)生、轉移、以及耐藥性形成起關鍵作用的轉錄因子，是黑色素瘤最為重要的直系致癌基因，也是治療惡性黑色素瘤最具突破性的靶點之一。然而，作為轉錄因子，由于缺少配體結合口袋, MITF長期以來被認為是“不可靶向的”，直接、高效、特異靶向MITF的小分子化合物目前沒有被報道過。

圖1 基于MITF的“動態(tài)不穩(wěn)定性”，建立特異靶向機制

　　MITF的功能發(fā)揮依賴于其二體“亮氨酸拉鏈”的形成。通過對MITF功能缺失導致的白化病突變進行分析，研究團隊發(fā)現該二體具有獨特的動態(tài)不穩(wěn)定性且對內外干擾非常敏感，并由此提出了小分子破壞MITF二體形成來特異抑制MITF的靶向機制?；谏鲜鰴C制，團隊進一步發(fā)現了小分子化合物TT012，在生化和細胞水平高效破壞MITF的二體形成，在全基因組水平特異抑制MITF轉錄活性，在多種動物模型中對MITF高表達的腫瘤表現良好腫瘤抑制活性。綜上，團隊首次研發(fā)了具有明確靶向機理，高效特異的MITF小分子抑制劑，為惡性黑色素瘤治療提供全新的潛在靶向新藥。該項工作在Cell Research 雜志在線發(fā)表（https://doi.org/10.1038/s41422-022-00744-5），化合物獲美國專利授權一項（US 11077097B2）。在對該項工作的亮點點評中，Sanford Burnham Prebys研究所Ze’ev A. Ronai教授指出，“Liu等人的研究代表了黑素瘤靶向治療的重要進展，新發(fā)現的化合物可能具有重要的臨床意義。鑒于關鍵調控基因的遺傳擾動在癌癥中很常見，目前的研究可能還具有超越MITF的重要意義。”（https://doi.org/10.1038/s41422-022-00762-3）。

圖2 MITF小分子抑制劑TT012高效抑制惡性黑色素瘤生長和轉移

　　上海有機所博士生劉載舟、華南理工大學博士生陳凱歌為該論文的第一作者，上海有機所王婧研究員、房鵬飛研究員、郭敏研究員、俞飚院士、哈佛大學麻省總醫(yī)院David E. Fisher教授、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院陳勇主任為該論文的共同通訊作者。這項工作得到了華南理工大學王均教授，上海有機所董家佳研究員、曹春陽研究員，潘李鋒研究員的大力支持。該研究得到了國家自然科學基金委、中國科學院、上海市科委的項目資助。