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    Dirk Trauner曾經師從化學大牛Johann Mulzer和Samuel J. Danishefsky，自己也是桃李天下，南開大學的青年學者梁廣鑫教授就曾經師從Dirk Trauner。

圖1 石松生物堿的代表分子

   石松類生物堿（Lycopodium alkaloids）由于其獨特新穎而又復雜的化學結構，加之潛在的生物活性，一直都備受有機合成化學家的關注。欣喜的是，在這些復雜天然產物的全合成中，我國的學者也作出了精彩的貢獻，包括涂永強院士、姚祝軍教授、雷曉光教授等都完成了其中的一個或者幾個明星分子的全合成。

圖2 Dirk Trauner課題組的逆合成分析

     本文的目標分子Lycopalhine A具有復雜的六環(huán)體系，除了一個六元碳環(huán)和兩個五元碳環(huán)之外，還具有哌啶環(huán)、六氫嘧啶環(huán)和一個多取代的四氫吡咯環(huán)，整個分子具有9個手性中心，其中8個都是連續(xù)的，這也大大增加了目標分子合成的難度和挑戰(zhàn)。然而，根據(jù)分子本身的結構特點，作者卻做出了如下精妙的設計：首先從六氫嘧啶環(huán)切開，可以通過胺的縮合反應構建，兩個五元并環(huán)可以通過羥醛縮合反應連接，這樣逆推至化合物7。7中的四氫吡咯環(huán)可以通過經典的Mannich反應構建，其中的側鏈則可用縮合反應和共軛加成實現(xiàn)，而前體化合物8中的五元環(huán)烯酮則選用Pauson-Khand反應構建，前體化合物則可用L-谷氨酸經由簡單的烷基化制備。

圖3 Dirk Trauner課題組的合成路線

   再來欣賞下具體合成路線，從已知化合物12出發(fā)，首先引入了第一個手性中心，酯羰基α-位立體選擇性地烷基化，DIBAL還原得到半縮醛化合物14，并和Ohira試劑15反應，引出炔基側鏈，烯炔化合物11在八羰基二鈷條件下發(fā)生Pauson-Khand反應，以良好的收率和選擇性構建了6-5并環(huán)，得到化合物10，Michael加成并脫保護得到化合物8，醛胺縮合得到亞胺中間體，并在L-脯氨酸作用下立體選擇性地發(fā)生Mannich反應，構建了四氫吡咯環(huán)，保護四氫吡咯環(huán)上氮原子后，氧化并分子內羥醛縮合，得到化合物21，構建了5-5并環(huán)，最后，雙鍵雙羥化并用NaIO4切斷得到醛，三氟乙酸脫去Boc保護并原位和醛發(fā)生縮合反應，得到目標產物Lycopalhine A。

   綜觀全文，作者通過對分子結構的深刻解讀，制定了一條高效簡潔的合成路線，兩個氨基酸的使用非常關鍵，一個作為手性原料引入第一個手性中心，一個控制了關鍵的Mannich反應的手性，整體路線13步如行云流水，并且可以大量制備，作者也因此順利完成了目標分子的全合成，這也對其它石松類生物堿的合成研究具有非常重要的借鑒意義。