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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

脂肪族C-H鍵直接轉(zhuǎn)化為羥基，是有機化學中的一個具有價值的研究課題。然而，由于C(sp3)-H鍵的位點選擇性活化難度大以及一些氧化敏感性官能團的兼容性問題，此類反應(yīng)具有一定的挑戰(zhàn)。目前，化學家們已開發(fā)出幾種創(chuàng)新型的策略，可在脂肪族骨架上引入氧原子（Scheme 1）。然而，由于C-H鍵的直接氧化條件苛刻，從而限制了底物的范圍。此外，使用這種方法很難實現(xiàn)位點選擇性的C-H氧化功能化和對醇優(yōu)于其它過氧化副產(chǎn)物的偏好（Scheme 1A）。為了解決位點選擇性的問題，化學家們在過渡金屬催化的C-H羥基化反應(yīng)使用了導向基團，但存在導向基團的引入與去除的繁瑣過程以及貴金屬催化劑的使用（Scheme 1B）。最近，仿生Mn/Fe-催化或酶催化C-H羥基化反應(yīng)是貴金屬方法的一種有效的替代策略，但也存在反應(yīng)效率低、過度氧化、配體與酶的成本高等問題（Scheme 1C）。同時，上述三種方法都需要使用額外的氧化劑，從而限制了反應(yīng)的底物范圍。近日，美國紐約大學Marvin Parasram課題組報道了一種光激發(fā)硝基芳烴介導脂肪族化合物的無氧C-H羥基化反應(yīng)（Scheme 1D）。值得注意的是，光激發(fā)硝基芳烴的雙自由基性質(zhì)使C-H活化和氧原子轉(zhuǎn)移步驟都成為可能，從而消除了對額外氧化劑的需要，并為C(sp3)-H羥基化提供了一種溫和、通用且經(jīng)濟高效的方法。

最近，化學家們研究發(fā)現(xiàn)，硝基芳烴的可見光激發(fā)可生成三重態(tài)的雙自由基中間體，可使烯烴發(fā)生斷裂生成羰基化合物。機理研究表明，上述的三重態(tài)雙自由基中間體能夠與硝基芳烴的鄰烷基通過分子內(nèi)氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）活化C-H鍵。同時，在苛刻的紫外線照射下，硝基芳烴的氧原子轉(zhuǎn)移（OAT）可以實現(xiàn)C-H氧化。此外，光激發(fā)的β-芳基取代的硝基芳烴可引發(fā)分子內(nèi)OAT，生成三級二芳基醇。雖然上述的兩種方法都具有顯著的新穎性，但其仍存在底物范圍有窄以及過度氧化的問題。基于光生硝基芳烴作為C-H鍵活化劑和氧原子源的能力，作者設(shè)想，在可見光照射下能否實現(xiàn)脂肪族前體的選擇性、分子間無氧C-H鍵的羥基化反應(yīng)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，2-氯-4-硝基吡啶和3,5-雙(三氟甲基)硝基苯分別對芐基和非活化C-H鍵的羥基化是高效的；（2）使用六氟異丙醇（HFIP）作為添加劑，對于抑制羥基化產(chǎn)物的過度氧化至關(guān)重要，可能是通過氫鍵的相互作用；（3）對照研究表明，光和其它反應(yīng)組分是轉(zhuǎn)化所必需的。

隨后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 1）。在Conditions A條件下，具有不同環(huán)尺寸的環(huán)狀芐基化合物，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2c，收率為76-82%。茚的芳基上含有-NHBoc和-OTf時，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2d-2e，收率為41-57%。Celestolide是香精和香料中的一種有價值的分子，也可以57%的收率得到產(chǎn)物2f。其次，一系列具有不同電性取代的乙苯，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2g-2n和2r-2t，收率為34-82%。當甲苯底物的芳基上含有烷氧基、甲基、異丙基時，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2o-2q和2u，收率為34-79%。值得注意的是，基于2s-2t的反應(yīng)結(jié)果表明，芐基C(sp3)-H氧化反應(yīng)的選擇性為二級>一級>三級。具有不同鏈長和官能團的其它二級芐基底物，也能夠順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2v-2y，收率為25-66%。同時，該策略還可用于一些藥物分子的后期修飾，如2z和2aa-2ab，收率為28-77%。

在Conditions B條件下，非活化底物中較弱的3°C-H鍵，可順利進行羥基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2ac-2ad，收率為90-91%。含有遠端新戊酸酯基的底物，也可選擇性的在3°C-H鍵進行羥基化，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2ae-2ai，收率為62-85%。含有各種敏感性的極性基團，如腈、鄰苯二甲酰亞胺和磺?；才c體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2aj-2al，收率為36-69%。同時，該策略還可用于生物活性分子的后期衍生化，如2am。此外，一系列具有挑戰(zhàn)性的二級C-H鍵也可順利進行C-H羥基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2an-2aq，收率為63-73%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應(yīng)機理進行了進一步的研究（Scheme 2）。首先，KIE研究表明，C(sp3)-H鍵與光激發(fā)硝基芳烴的HAT參與了限速步驟（Scheme 2A）。其次，自由基鐘實驗表明，反應(yīng)形成了碳中心的自由基中間體（Scheme 2B）。此外，通過對自由基重合中間體的檢測發(fā)現(xiàn)，自由基重組產(chǎn)物（12）的斷裂，可生成所需的C-H羥基化產(chǎn)物（2）和nitrosoarene副產(chǎn)物（Scheme 2C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 3）。首先，硝基芳烴的直接光激發(fā)可生成三重態(tài)雙自由基中間體，可與烷烴中的C(sp3)-H鍵發(fā)生HAT，生成烷基自由基11和以氧中心的二羥基苯胺自由基10。10和11通過自由基重合后，生成中間體12。最后，12斷裂后，可生成氧原子轉(zhuǎn)移產(chǎn)物和亞硝基副產(chǎn)物，后者在反應(yīng)條件下迅速縮合形成副產(chǎn)物13和14。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國紐約大學Marvin Parasram課題組報道了一種光激發(fā)硝基芳烴介導脂肪族化合物的無氧C-H羥基化反應(yīng)。基于光激發(fā)硝基芳烴的雙重官能團化的反應(yīng)性，形成的三重態(tài)雙自由基激發(fā)態(tài)可以活化C(sp3)-H鍵和促進氧原子轉(zhuǎn)移。值得注意的是，該策略不需要使用額外的氧化劑或過渡金屬催化劑，具有低成本與高原子經(jīng)濟性。此外，由于體系的無氧性質(zhì)，一些具有氧化敏感性官能團的脂肪族底物，也在未發(fā)生過度氧化的狀態(tài)下順利進行。

文獻詳情：

Joshua M. Paolillo, Alana D. Duke, Emma S. Gogarnoiu, Dan E. Wise, Marvin Parasram*. Anaerobic Hydroxylation of C(sp3)?H Bonds Enabled by the Synergistic Nature of Photoexcited Nitroarenes. J. Am. Chem. Soc. 2023