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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

三烷基胺是天然產(chǎn)物和藥物化合物中的重要結(jié)構(gòu)單元。其N-甲基取代基的去除或取代是一種有用的轉(zhuǎn)化方式，常用于藥物合成和藥理學與藥物代謝研究。經(jīng)典的叔胺N-去甲基化方法包括氯甲酸酯參與的von Braun反應(yīng)（Scheme 1A）和Polonovski反應(yīng)。但是其需要劇烈的反應(yīng)條件以及使用毒性試劑，因此限制了反應(yīng)的官能團兼容性以及具有較差的反應(yīng)位點選擇性。盡管其它方法如生物化學、光化學、電化學以及過渡金屬催化等同樣有所報道，但是其通常局限于特定結(jié)構(gòu)底物，因此缺乏廣泛的適用性。在過去的十年中，光氧化還原和鎳催化相結(jié)合使基于新反應(yīng)途徑的斷鍵方法成為可能。2021年，Tomislav Rovis課題組發(fā)展了光/鎳共催化策略，在溫和條件下實現(xiàn)了三烷基胺的選擇性的C(sp2)?C(sp3) N-Me芳基化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 16364）。為了進一步拓展三烷基胺骨架的后期衍生化的范圍，最近，Tomislav Rovis課題組基于Doyle（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5800）和Hadt（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 6516）等人最近對光誘導Ni-Ar鍵均裂過程的機理探索，發(fā)展了新的光誘導、鎳催化的選擇性N-去甲基化方法。其使用芳基或烯基溴作為C(sp2)自由基源（氫原子轉(zhuǎn)移試劑），在溫和條件下通過氮α-位攫氫和氧化實現(xiàn)了三烷基胺的N-去甲基化過程（Scheme 1B）。與經(jīng)典的von Braun反應(yīng)相比，此HAT方法可以與其實現(xiàn)互補的位點選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選擇三烷基胺1和對溴苯腈Br1作為模板底物進行反應(yīng)探索（Table 1）。通過一系列反條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當使用1 (1 equiv), Br1 (1.1 equiv), NiCl2(H2O)6 (5 mol %), 有機光催化劑5CzBN (1 mol %)，NaOPiv (1.0 equiv)作堿，H2O (36 μL, 10 equiv)，在CH3CN (0.1 M)中，藍光(427 nm)照射下反應(yīng)12小時，可以以66%的產(chǎn)率得到去甲基化產(chǎn)物2（Table 1, entry 1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者首先探索了芐胺底物的選擇性去甲基化過程的適用范圍（Table 2）。傳統(tǒng)的N-脫甲基反應(yīng)通常不能兼容芐胺，其僅能得到脫芐基產(chǎn)物（Table 2A）。而使用此策略可以實現(xiàn)N,N-二甲基芐胺4的選擇性脫甲基化，得到4a為主要產(chǎn)物。而當使用大位阻的芳基溴試劑Br3時，以Ni(cod)2為催化劑，可以以51%的產(chǎn)率，＞20:1的選擇性實現(xiàn)4a的合成。此外，不同取代的芐胺底物均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以中等至良好的產(chǎn)率，＞20:1的選擇性實現(xiàn)去甲基化產(chǎn)物5-13的合成（Table 2B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對此轉(zhuǎn)化的機理進行了研究（Scheme 2）。在不存在光催化的條件下，直接使用390 nm UV光照射時仍可以46%的產(chǎn)率得到去甲基化產(chǎn)物。由此表明α-氨基自由基的氧化/去質(zhì)子化過程并不是主導的。隨后，當作者使用NaO2CAd作堿時并未觀察到金剛烷生成，由此排除了通過Ni-羧基鍵均裂生成羧基自由基的可能性（Scheme 2B）。此外，作者在鎳催化390 nm光照下，使用N-甲基吡咯可以捕獲到芳基自由基，且控制實驗表明光照是芳基自由基生成的必要條件（Scheme 2C）。當體系中不存在堿時，作者觀察到脫芐基底物5b為主要產(chǎn)物，可能是由于產(chǎn)生的溴自由基攫取了較弱芐基的C-H鍵所造成的（Scheme 2D）?；谏鲜鰧嶒?，作者在Scheme 2A中提出了此轉(zhuǎn)化可能的催化循環(huán)。接下來，作者探索了光催化劑在體系中的作用。與不使用光催化劑相比，在427 nm光照下使用5CzBN（(*Ered = 1.31 V vs SCE; ET = 65.3 kcal/mol）、Ir(ppy)3（*Ered = 0.31 V vs SCE; ET = 55.2 kcal/mol）以及Ir(dFppy)3（*Ered = 0.77 V vs SCE; ET = 63.5 kcal/mol）等光催化劑均有效提高了產(chǎn)率。這為此轉(zhuǎn)化是通過能量轉(zhuǎn)移(EnT)途徑而非單電子轉(zhuǎn)移(SET)途徑提供了額外的證據(jù)（Scheme 2E）。此外，作者通過控制實驗表明，體系中外加的氯源（TBACl, 10 mol %）可以有效提高反應(yīng)的選擇性（Scheme 2F）?？赡苁怯捎诋斒褂肗iCl2(H2O)6作為催化劑時，體積更小且更具親電性的氯自由基可以發(fā)生競爭的芐位攫氫過程，從而降低了反應(yīng)的選擇性（Scheme 2G）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，為了進一步證明此轉(zhuǎn)化的應(yīng)用性，作者對一系列含有三烷基胺骨架的藥物和天然產(chǎn)物復雜分子的兼容性進行了考察（Table 3）。實驗結(jié)果表明，此轉(zhuǎn)化對羥基（22）、酯基（18-20）、酮（23）等官能團都能兼容，以40-61%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的N-去甲基化且Boc保護的產(chǎn)物15-30。值得注意的是，此體系對一系列復雜生物活性分子，如Diltiazem、Tropinone、Dextromethorphan、Clomipramine、Trimipramine、Verapamil等均具有良好的兼容性（21-30，40-64%）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國哥倫比亞大學（Columbia University）Tomislav Rovis課題組報道了新的光誘導、鎳催化的選擇性N-去甲基化方法。其使用芳基或烯基溴作為氫原子轉(zhuǎn)移試劑，在溫和條件下通過氮α-位攫氫和氧化實現(xiàn)了三烷基胺的N-去甲基化過程。該方法具有廣泛的官能團相容性，且可以適用于復雜分子的后期衍生化。機理研究表明，通過光誘導Ni?C(sp2)鍵的均裂產(chǎn)生的C(sp2)自由基，而非鹵自由基參與了三烷基胺的氫原子攫取過程。通過對C(sp2)?Br的空間位阻控制，此氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）策略可以在芐基取代胺存在的情況下高位點選擇性的實現(xiàn)去甲基化過程，這與經(jīng)典的von Braun反應(yīng)方法的選擇性是互補的。

文獻詳情：

Xiao Zhang, Yangyang Shen, Tomislav Rovis*, Photoinduced Nickel-Catalyzed Selective N-Demethylation of Trialkylamines Using C(sp2)–Bromides as HAT Reagents. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.2c12767