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?JACS：銅催化N-烷基化不對稱合成α-氨基硼酸衍生物

來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2023-02-13

導(dǎo)讀：制藥工業(yè)中，光學(xué)活性α-氨基硼酸衍生物作為α-氨基酸衍生物的生物電子等排物的應(yīng)用越發(fā)重要，而其催化不對稱合成方法是一項(xiàng)重要挑戰(zhàn)。近日，美國國家科學(xué)院院士、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士、加州理工學(xué)院Gregory C. Fu課題組報(bào)道了一種銅催化氨基甲酸酯和外消旋α-氯代硼酸酯的N-烷基化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了α-氨基硼酸衍生物的對映選擇性合成。同時(shí)，作者還對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c00038

圖片1.png

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

具有生物活性的α-氨基硼酸衍生物在抗菌、抗癌、抗病毒等方面具有重要作用，因此此類化合物的對映選擇性合成備受化學(xué)家們的關(guān)注（Figure 1A）。早期控制α-手性中心的方法主要依賴于非對映選擇性過程，例如手性助劑，其中化學(xué)家們也開發(fā)了手性催化劑控制手性中心的方法，如烯基硼酸酯的氫胺化、醛亞胺和酮亞胺的硼化、烯酰胺的加氫硼化、末端炔烴的串聯(lián)硼氫化-氫胺化以及硼基取代亞胺的氫化反應(yīng)。此外，化學(xué)家們還開發(fā)了一種催化不對稱合成α-氨基硼酸衍生物的補(bǔ)充方法，其中以市售的linchpin A為底物（Figure 1B）。首先，通過碳親核試劑的取代反應(yīng)生成了外消旋B，然后氮親核試劑進(jìn)行不對稱取代反應(yīng)，從而生成了對映體富集的目標(biāo)產(chǎn)物C（此類反應(yīng)存在如下的挑戰(zhàn)：立體化學(xué)的控制、HCl消除、NH₂R的過度烷基化等）。雖然經(jīng)典的取代途徑（如S_N1和S_N2）通常不適合此類型的不對稱取代反應(yīng)，但最近化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，手性催化劑可實(shí)現(xiàn)相關(guān)氮親核試劑和外消旋親電試劑之間的不對稱取代反應(yīng)。近日，Gregory C. Fu課題組報(bào)道了一種手性銅催化氨基甲酸酯和外消旋α-氯代硼酸酯的N-烷基化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了α-氨基硼酸衍生物的對映選擇性合成（Figure 1C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于前期的研究成果（Nature 2021, 596, 250.），F(xiàn)u課題組發(fā)現(xiàn)，E1與氨基甲酸酯在光照射條件下反應(yīng)24 h后，可以67%的收率和94%ee得到所需的C-N偶聯(lián)產(chǎn)物1a（Figure 2，eq 1）。在對照實(shí)驗(yàn)中，E1與氨基甲酸酯在光照射條件下反應(yīng)30 min 后，可以6%的收率和92%ee得到產(chǎn)物1a（eq 2），隨后在無光的條件下繼續(xù)反應(yīng)23.5 h，反應(yīng)可繼續(xù)進(jìn)行，并以64%的收率和94%ee得到產(chǎn)物1a（eq 3）。當(dāng)在無光的條件下反應(yīng)時(shí)，僅獲得少量的產(chǎn)物1a（eq 4），表明了光對于啟動不對稱催化是至關(guān)重要的，但不影響不對稱催化的反應(yīng)過程。其次，在優(yōu)化的條件下，光催化劑(P2)CuCl在藍(lán)色LED照射下，可生成二級膦（P3）（eq 5）。此外，使用配體P3代替P2，在無光的條件下反應(yīng)時(shí)，可以36%的收率和77%ee得到產(chǎn)物1a（eq 6）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

通過對反應(yīng)條件的進(jìn)一步優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，P1/CuCl/手性二胺L1的結(jié)合，作為最佳催化體系。在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 3）。首先，當(dāng)?shù)孜镏械腞為一系列烷基取代時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物1a-1l，收率為45-75%，ee為77-95%。當(dāng)?shù)孜镏械腞為環(huán)丙基取代時(shí)，可以61%的收率得到產(chǎn)物1m，ee為59%。值得注意的是，一系列活性的基團(tuán)，如鹵素、烯基、烷氧羰基等，均與體系兼容。其次，H₂NBoc也是合適的親核試劑，可以55%的收率得到產(chǎn)物1n，ee為90%。當(dāng)使用尿素作為親核試劑時(shí)，可以45%的收率得到產(chǎn)物1o，ee為77%。此外，克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以70%的收率和96%ee獲得產(chǎn)物1a。在酸性條件下，氨基甲酸酯1a可以很容易地轉(zhuǎn)化為銨鹽2，收率為88%，且對映選擇性不受影響（Figure 3B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 4）。首先，外消旋E2與氨基甲酸酯反應(yīng)后，可以64%的收率和98%ee得到產(chǎn)物1d，并以20%的收率和56%ee回收了未反應(yīng)的親電試劑E2，表明了手性催化劑優(yōu)先與外消旋底物中的一種對映體反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)了動力學(xué)拆分。同時(shí)，當(dāng)使用手性的親電試劑E2分別與兩種不同的催化劑對映體反應(yīng)時(shí)，由于匹配/不匹配的立體化學(xué)，反應(yīng)可以不同的速率生成相應(yīng)的產(chǎn)物。在這兩種情況下，親電試劑的取代主要在碳位發(fā)生立體化學(xué)反轉(zhuǎn)（Figure 4A）。其次，通過親電試劑E1的銅催化對映選擇性取代的³¹P NMR譜監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，親電試劑將可將二級膦P1烷基化為三級膦P4。由于這種快速的P-烷基化，作者認(rèn)為，在親電試劑E1的對映選擇性取代過程中，P4充當(dāng)銅的輔助配體。此外，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，使用三級膦P4代替二級膦P1時(shí)，可以相似的收率和對映選擇性得到所需的偶聯(lián)產(chǎn)物（Figure 4C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國國家科學(xué)院院士、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士、加州理工學(xué)院Gregory C. Fu課題組開發(fā)了一種新型的模塊化方法，通過手性銅催化氨基甲酸酯和外消旋α-氯代硼酸酯的N-烷基化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了α-氨基硼酸衍生物的對映選擇性合成。同時(shí)，該策略采用了市售的催化劑組合（CuCl、手性二胺L1和二級膦P1），并具有良好的官能團(tuán)兼容性。機(jī)理研究表明，手性銅催化劑實(shí)現(xiàn)了外消旋親電試劑的動力學(xué)拆分，并且在反應(yīng)條件下，二級膦P1可被α-氯代硼酸親電試劑烷基化，生成的三級膦可能在對映選擇性C-N鍵形成過程中充當(dāng)銅的配體。

文獻(xiàn)詳情：

Giuseppe Zuccarello, Suzanne M. Batiste, Hyungdo Cho, Gregory C. Fu*. Enantioselective Synthesis of α?Aminoboronic Acid Derivatives via Copper-Catalyzed N?Alkylation. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c00038

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