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正文

芳烴的區(qū)域選擇性C-H活化是獲得重要官能團化骨架的最重要手段之一。此類官能團化策略通常分為導向官能團化過程和非導向官能團化過程。近年來，利用底物上的Lewis堿性基團的螯合控制來實現(xiàn)鄰位C-H活化已經(jīng)在得到了廣泛的探索（Scheme 1，path A）。另外，遠端間位和對位的C-H活化可以通過使用瞬態(tài)導向基（Scheme 1，path B）或類似地在鄰位引入無痕導向基，并在間位官能團化后將其移除來實現(xiàn)。其中，U型（間位，path C）和D型（對位）模型可以為大環(huán)環(huán)烷類過渡態(tài)提供空間。盡管此領(lǐng)域目前已經(jīng)取得了重大進展，但這些C-H策略仍存在固有的局限性，如反應(yīng)需要過渡金屬通過共價連接到導向基團的特定結(jié)構(gòu)單元上。

此外，還需要額外的步驟將導向基團轉(zhuǎn)換為簡單的有機官能團。相反，非導向官能團化策略可以直接實現(xiàn)簡單芳烴的官能團化，但是其通常具有區(qū)域選擇性問題。而利用催化劑配體與底物之間弱的非共價相互作用可以解決這一問題。2017年，余金權(quán)課題組報道了具有兩個不同金屬反應(yīng)位點的雙功能模型。一個金屬通過配位螯合并定位雜環(huán)底物，使另一個金屬可以選擇性地參與C-H活化和烯基化過程（Scheme 1，path D）。受到銥催化的硼化反應(yīng)所展示的非共價相互作用的啟發(fā)（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12759），最近，德國明斯特大學Manuel van Gemmeren與西班牙加泰羅尼亞化學研究所Feliu Maseras聯(lián)合發(fā)展了鈀催化的電荷調(diào)控間位C-H活化反應(yīng)策略，高區(qū)域選擇性的實現(xiàn)了間位烯基化產(chǎn)物的合成。

（圖片來源：Chem）

鑒于Fujiwara-Moritani反應(yīng)（氧化Heck偶聯(lián)）在非導向C-H活化中的重要作用，作者選擇此轉(zhuǎn)化作為模板反應(yīng)進行探索。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當使用1a（0.1 mmol），2a（1.5 equiv），Pd(OAc)2（10 mol%），Ac-Gly-OH（110 mol%），AgOAc（5.0 equiv），HFIP（1.7 mL）作溶劑，110 oC下反應(yīng)18小時可以以65%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a（m:p = 6:1）。隨后，作者將產(chǎn)物3a在Pd/C存在下氫化，可以以61%的產(chǎn)率得到氫化產(chǎn)物3a-hydro。

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了探索（Scheme 2）。實驗結(jié)果表明，不同取代的芳烴均可實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以18-87%的產(chǎn)率和間位選擇性實現(xiàn)了產(chǎn)物3b-3x的合成。一系列取代基如甲氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基等均可兼容。此外，一系列不同取代的丙烯酸酯亦可順利參與反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率專一的得到間位產(chǎn)物3y-3ad。含有磷酸酯、酮、酰胺的活化烯烴均可參與反應(yīng)，以47-70%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的間位產(chǎn)物3ae-3ah。此外，α-取代的丙烯酸酯、β-取代的丙烯酸酯、α, β-二取代的丙烯酸酯均可作為底物實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以30-61%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的間位產(chǎn)物3ai-3ap。值得注意的是，當此轉(zhuǎn)化放大至3.0 mmol規(guī)模時，可以以類似的產(chǎn)率得到產(chǎn)物，證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。

（圖片來源：Chem）

接下來，作者通過實驗探索了此方法與已報道的方法之間的互補性（Scheme 3A）。利用5作為起始原料，通過溴化、Heck偶聯(lián)和成鹽過程可以以3步，85%的總產(chǎn)率實現(xiàn)對位官能團化產(chǎn)物3a-para的合成。而使用施章杰課題組發(fā)展的策略，利用二甲氨基作為導向基，可以以3步76%的總產(chǎn)率實現(xiàn)鄰位官能團化產(chǎn)物3a-ortho的合成。而當利用作者發(fā)展的方法，可以以65%的產(chǎn)率實現(xiàn)間位官能團化產(chǎn)物3a-meta的合成（m:p = 6:1）。重要的是，得到的銨鹽產(chǎn)物可以作為有用的合成中間體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二芳基甲烷6a。并且得到的產(chǎn)物可以與Phipps課題組報道的Pd-催化sp3-sp2交叉偶聯(lián)法得到的產(chǎn)物在取代基上互補。

接著，作者希望探索此策略對苯胺型底物的適用性，并以N,N-二甲基苯胺7作為起始原料進行了類似的互補研究（Scheme 3B）。利用Bickelhaupt, Fernandez-Ibanez等人聯(lián)合發(fā)展的對位烯基化反應(yīng)成功構(gòu)建了8-para（81%）?；趯蚧呗?，通過相應(yīng)的氮氧化物形成可以以80%的產(chǎn)率實現(xiàn)其鄰位異構(gòu)體8-ortho的合成。而利用此策略，使用商業(yè)可得的銨鹽9即可以52%的產(chǎn)率得到間位烯基化產(chǎn)物10。隨后10可以不經(jīng)過分離直接脫保護得到8-meta（兩步42%產(chǎn)率，m:p = 6:1）。值得注意的是，Scheme 3中所展示的例子表明，電荷控制的C-H活化可以用來克服傳統(tǒng)的選擇性模式，從而獲得其它的區(qū)域異構(gòu)體。最后，為了進一步證明所得到產(chǎn)物的合成多樣性，作者使用產(chǎn)物3t通過親核取代以51%的產(chǎn)率得到了硫醚11（Scheme 3C）。

（圖片來源：Chem）

為了深入理解反應(yīng)機理，作者進行了一系列機理探索實驗（Scheme 4）。首先，控制實驗表明體系中沒有配體Ac-Gly-OH（L1）時反應(yīng)是不發(fā)生的。且隨著配體L1的加入量的增加，間位產(chǎn)物的產(chǎn)率有所提高（Scheme 4B）。隨后，作者通過對陽離子的立體位阻進行調(diào)控，得出立體位阻的增加并不利于間位選擇性（Scheme 4C）。接下來，作者將陽離子基團其換成類似立體位阻的tBu和類似電性的CF3時，均展現(xiàn)出了完全不同的區(qū)域選擇性，由此證明了陽離子基團在間位C-H活化過程中的必要性（Scheme 4D）。

為了探索AgOAc的作用，作者進行了化學計量實驗（Scheme 4E）。當體系中不加AgOAc時，反應(yīng)觀察到了完全不同的選擇性。而當加入不同量（1.1 equiv 或2.0 equiv）的AgOAc時，雖然產(chǎn)率較低，但其展現(xiàn)出了與催化反應(yīng)相同的選擇性。作者認為銀鹽可以與溴負離子結(jié)合產(chǎn)生AgBr沉淀并形成醋酸銨。而醋酸銨能與乙酰甘氨酸平衡形成氨-乙酰甘氨酸離子對。隨后，作者利用預(yù)先制備的底物-乙酰甘氨酸絡(luò)合物作為底物在最優(yōu)條件下反應(yīng)，得到了基本相同的結(jié)果（Scheme 4F）。最后，作者進行了KIE實驗，平行實驗和競爭實驗結(jié)果均表明C-H活化過程為決速步驟（Scheme 4G）。

（圖片來源：Chem）

為了進一步理解此轉(zhuǎn)化的選擇性，作者進行了DFT計算（Scheme 5）。通過對C-H活化過程的自由能和過渡態(tài)進行計算，作者得出電荷對所觀察到的選擇性起著重要作用。

（圖片來源：Chem）

總結(jié)

德國明斯特大學Manuel van Gemmeren與西班牙加泰羅尼亞化學研究所Feliu Maseras聯(lián)合發(fā)展了鈀催化，通過電荷-電荷和電荷-偶極相互作用實現(xiàn)了芳烴間位的C-H烯基化反應(yīng)。此轉(zhuǎn)化具有廣泛的底物范圍和良好的官能團兼容性，且產(chǎn)物中的帶電荷部分可以發(fā)生轉(zhuǎn)化從而得到不帶電荷的簡單芳烴。該反應(yīng)的發(fā)展為芳烴的區(qū)域選擇性C-H官能團化提供了新的策略和新思路。

文獻詳情：

Arup Mondal, Marina D?′az-Ruiz, Fritz Deufel, Feliu Maseras*, Manuel van Gemmeren*，Charge-controlled Pd catalysis enables the meta-C–H activation and olefination of arenes, Chem, 2023, doi：10.1016/j.chempr.2022.12.019