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導讀

近日，英國利物浦大學（University of Liverpool）John F. Bower課題組發(fā)展了TFA促進的O-Ts脫保護，活化的N-Boc羥胺觸發(fā)的基于烯烴胺基-官能團化反應的多環(huán)化反應。該過程包括分子內(nèi)立體定向的氮雜-Prilezhaev烯烴氮雜環(huán)丙烷化，隨后通過連接的親核試劑來立體定向的實現(xiàn)C-N斷裂。利用此方法可以實現(xiàn)分子內(nèi)烯烴的反式1,2-雙官能團化，包括雙胺化、胺-氧化和氨-芳基化。該方法為多種藥物化學相關的富含C(sp3)多雜環(huán)化合物的合成提供了新的思路。相關成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章鏈接DOI：10.1002/anie.202301262。

正文

氮雜環(huán)骨架廣泛存在于眾多天然產(chǎn)物中，并且其是大多數(shù)小分子藥物的關鍵結構單元。而通過烯烴的立體定向胺基-官能團化反應來實現(xiàn)復雜氮雜環(huán)骨架的合成具有很大的吸引力（Scheme 1A）。主要是由于目前已經(jīng)有許多成熟的方法以較高的立體控制水平來獲得取代烯烴。因此，如果利用此類前手性單元的分子內(nèi)立體特異性胺基-官能團化反應能夠?qū)崿F(xiàn)，那么就可以以步驟經(jīng)濟性的方式可預測的實現(xiàn)具有特定三維結構的多雜環(huán)體系的合成。然而，目前很少有這樣的合成方法能夠滿足：（a）能兼容全部取代模式的烯烴；（b）能適應完全的分子內(nèi)反應；（c）在官能團化試劑方面具有高度的靈活性；（d）能在具有廣泛官能團兼容性的條件下操作（Scheme 1B）。例如，金屬催化的立體定向胺基-官能團化過程已經(jīng)得到了廣泛的發(fā)展，然而它們（a）通常不適用于多環(huán)化；（b）通常僅兼容一類胺基-官能團化過程（Eqn.1）和/或不能兼容多取代烯烴（Eqn.2）。雖然無金屬參與的烯烴立體定向胺基-官能團化可以實現(xiàn)特定結構的構建，但通常具有一定的局限性。此類過程通常需要外加強氧化劑和/或氮原子上具有特定的官能團，或通過環(huán)加成過程進行，因此需要特定的底物結構才可發(fā)生反應。最近，英國利物浦大學John F. Bower課題組發(fā)展了TFA促進的，基于烯烴胺基-官能團化反應的多環(huán)化反應。該過程包括分子內(nèi)立體定向氮雜-Prilezhaev烯烴氮雜環(huán)丙烷化，隨后通過連接的親核試劑來立體定向的實現(xiàn)C-N斷裂，從而實現(xiàn)分子內(nèi)烯烴的反式1,2-雙官能團化（雙胺化、胺-氧化和氨-芳基化），并構建了多種復雜氮雜環(huán)骨架（Scheme 1C）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先選用連有保護的醇親核試劑的反式烯烴1a作為模板底物，當使用TFA（200 mol%），在TFE中，70 oC下反應可以以84%的產(chǎn)率，得到串聯(lián)環(huán)化產(chǎn)物2a（單一的區(qū)域異構體和非對映異構體）（Scheme 2A）。此外，此體系對于其它的反式二取代烯烴均具有良好的兼容性，以39-90%的產(chǎn)率和良好的選擇性實現(xiàn)環(huán)化產(chǎn)物2b-2m的合成。對于順式的二取代烯烴，同樣可以經(jīng)歷立體定向的胺基-官能團化過程，以58-70%的產(chǎn)率得到多環(huán)產(chǎn)物2n-2p（Scheme 2B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

如果將親核試劑連接在烯烴上則可以利用此方法實現(xiàn)復雜螺雜環(huán)的合成（Scheme 3）。作者選用1q（其苯基可以實現(xiàn)氮雜環(huán)丙烷中間體的C2位置活化）反應時，可以專一的進攻氮雜環(huán)丙烷中間體的C1，以99%的產(chǎn)率得到單一的非對映異構體2q。當使用變換幾何構型的三取代烯烴1r時，可以以40%的產(chǎn)率得到另一非對映異構體2r。在此例子中，氮雜環(huán)丙烷中間體的空間位阻得到釋放（vs 1q），因此可以實現(xiàn)氧親核試劑競爭性的進攻遠程的活化C2中心，以40%的產(chǎn)率得到區(qū)域異構體2r'。此外，保護的氮親核試劑也可以參與此過程，以98%的產(chǎn)率實現(xiàn)2s的合成。對于1t和1u，磺酰胺的電性可以控制氮雜環(huán)丙烷開環(huán)的區(qū)域選擇性：含有-NBocNs的1t可以以95%的產(chǎn)率，1:1的比例得到區(qū)域異構體2t和2t’；而含有-NBocMs的1u則僅得到單一的異構體2u（94%）。連有芳環(huán)的底物1v可以以67%的產(chǎn)率實現(xiàn)螺異吲哚啉2v的合成。當延長親核試劑連接的原子個數(shù)后則可以獲得更大的環(huán)2w-2y（52-73%）。此外，當使用芳環(huán)作為親核試劑時，可以以93%的產(chǎn)率得到單一的區(qū)域異構體2z。值得注意的是，利用此方法還可以實現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性的螺吖庚因2aa（36%）的合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

剛性雙環(huán)氮雜環(huán)丙烷中間體的性質(zhì)表明，該方法將非常適合于包含endo-烯丙基立體中心的非對映選擇性過程（Scheme 4）。對于1bb到2bb的轉(zhuǎn)化，兩個因素非常重要：（1）起始烯烴構象中的A(1,3)張力最小化；（2）烯丙基取代基應放置在更開放的凸面上則可以實現(xiàn)能量最低的氮雜環(huán)丙烷的過程，從而得到熱力學穩(wěn)定的氮雜環(huán)丙烷中間體（Scheme 4A）。在大多數(shù)情況下，這兩個控制因素是相互增強的。確實，1bb發(fā)生環(huán)化可以以完全的非對映選擇性實現(xiàn)單一區(qū)域異構體2bb的合成（71%）。此外，對于1cc-1ee，也可以通過此轉(zhuǎn)化以中等至良好的產(chǎn)率和較高到完全的非對映控制實現(xiàn)產(chǎn)物2cc-2ee的合成。1ff可以經(jīng)歷雙環(huán)化過程以65%的產(chǎn)率實現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性的七元環(huán)產(chǎn)物2ff的合成（Scheme 4B）。對于1hh的環(huán)化并沒有觀察到產(chǎn)物2hh’和2hh’’，卻以18%的產(chǎn)率分離到C4差向異構體2hh（Scheme 4C）。事實上，對于1ii（親核試劑連接到烯烴）的環(huán)化，是由乙基取代的endo-烯丙基立體中心所控制的，因此得到2ii，為單一的非對映體（51%）（Scheme 4D）。對于環(huán)烯烴1jj，環(huán)烯丙基立體中心在烯烴的頂面發(fā)生氮雜環(huán)丙烷化，從而以68%的產(chǎn)率得到復雜的三環(huán)體系2jj（單一的非對映體）（Scheme 4E）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

John F. Bower課題組發(fā)展了基于烯烴胺基-官能團化反應的多環(huán)化反應，高立體控制的實現(xiàn)了一系列復雜多雜環(huán)骨架的構建。該過程經(jīng)歷了分子內(nèi)立體定向氮雜-Prilezhaev烯烴氮雜環(huán)丙烷化，然后通過連接的親核試劑來立體定向的實現(xiàn)C-N斷裂，從而實現(xiàn)分子內(nèi)烯烴的反式1,2-雙官能團化（雙胺化、胺-氧化和氨-芳基化）。該反應操作簡單，避免使用貴金屬催化劑或有害氧化劑等，具有良好的應用性。該方法的發(fā)展為多種藥物化學相關的多雜環(huán)化合物的合成提供了新的思路。

文獻詳情：

Yuxiang Zhu, Matthew J. S. Smith, Wenbin Tu, John Bower*. A Stereospecific Alkene 1,2-Aminofunctionalization Platform for the Assembly of Complex Nitrogen Containing Ring Systems. Angew. Chem. Int. Ed . 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202301262