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苯并環(huán)丁烯（BCBs）是天然產(chǎn)物中一類重要的剛性四元碳環(huán)，其通常可以作為治療性分子骨架以及多功能合成子來使用。此外，其還在材料科學(xué)和機(jī)械化學(xué)中展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力（Fig. 1A）。目前，烯烴與苯炔的[2+2]環(huán)加成是合成BCBs的最常用途徑之一。然而，控制此環(huán)加成反應(yīng)的區(qū)域選擇性是一個(gè)尚未解決的難題（Fig. 1B）。最近，美國斯克里普斯研究所余金權(quán)課題組發(fā)展了鈀催化，酰胺-吡啶酮配體促進(jìn)的脂肪酸與二鹵芳烴的區(qū)域可控[2+2]環(huán)化反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了一系列BCB的合成（Fig. 1C）。

（圖片來源：Science）

首先，作者選用環(huán)戊基羧酸1a和1-溴-4-氯-2-碘苯2a作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索。發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a (0.1 mmol), 2a (0.2 mmol), Pd(CH₃CN)₄(BF₄)₂ (10 mol%), L7 (13 mol%), K₂CO₃ (2.5 equiv), Ag₂CO₃ (2.0 equiv), 在HFIP(1.0 mL)中100 °C反應(yīng)20小時(shí)可以以90%的分離產(chǎn)率得到BCB產(chǎn)物3a。值得注意的是，當(dāng)將此反應(yīng)放大至4.5 mmol規(guī)模仍可以以88%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a（1.05 g），證明了此體系的實(shí)用性。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

隨后，作者對(duì)此[2+2]環(huán)化反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了探索（Fig. 2C）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列環(huán)狀脂肪酸，包括五元環(huán)（1a-1l）、六元環(huán)（1m-1t）、七元環(huán)（1u-1v）甚至八元環(huán)（1w）脂肪酸均可兼容，以20-90%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的順式BCB產(chǎn)物3a-3w。而對(duì)于更大環(huán)的脂肪酸，如十一元環(huán)（1x）、十二元環(huán)（1y）和十五元環(huán)（1z）脂肪酸則以反式BCB異構(gòu)體為主要產(chǎn)物（3x-3z, 50-52%）。此外，烷基、芳基、甲氧基、OTBS等一系列官能團(tuán)均具有良好的兼容性。

（圖片來源：Science）

接下來，作者又對(duì)非環(huán)狀羧酸4a-4q的兼容性進(jìn)行了考察（Fig. 3A）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明當(dāng)使用六元環(huán)酰胺-吡啶酮配體L12時(shí)，反應(yīng)效果最佳，以42-68%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的[2+2]環(huán)化產(chǎn)物5a-5q。此體系對(duì)一系列官能團(tuán)，如甲氧基(5d)、氯(5e-5f)、膦酸酯(5g)以及取代的芳基(5h-5l)均可兼容。接下來，作者對(duì)合成出的苯并環(huán)丁酸產(chǎn)物進(jìn)行了合成轉(zhuǎn)化（Fig. 3B）。利用5a作為鄰醌二甲烷前體（o-quinodimethane）可以與N-甲基馬來酰胺通過Diels-Alder加成以60%的產(chǎn)率得到加合物6。此外，5a還可以通過Curtius重排，以85%的產(chǎn)率得到藥物相關(guān)的胺7的合成。值得注意的是，利用4a與10的[2+2]環(huán)化，還可以實(shí)現(xiàn)用于農(nóng)作物保護(hù)的專利生物活性分子苯并環(huán)丁酰胺11的合成（兩步82%, 44%）。

（圖片來源：Science）

接下來，作者對(duì)二鹵芳烴的底物范圍進(jìn)行了考察（Fig. 4）。對(duì)于溴碘芳烴，不同的取代如鹵素（12g-12j）、酰胺（12s-12t）、羧酸（12u）、芳基三氟甲磺酸酯（12m）等官能團(tuán)均可兼容體系，以62-90%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了BCB產(chǎn)物12b-12u的合成（Fig. 4A）。除了溴碘芳烴之外，二溴芳烴（2b^Br, 2v-2y）以及二碘芳烴（2b^I）亦可以順利參與反應(yīng)，以中等至良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物12b-12y。當(dāng)使用1b與2,3-二溴甲苯（2b^Br）反應(yīng)時(shí)，得到了兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)體12c和12d（rr = 2.5: 1），由此表明具有兩個(gè)不同活性位點(diǎn)的溴碘芳烴對(duì)控制區(qū)域選擇性至關(guān)重要（Fig. 4B）。

通過模塊化合成方法實(shí)現(xiàn)雜環(huán)BCPs的合成是一項(xiàng)長期存在的挑戰(zhàn)。令人高興的是，吡啶(13a-13b, 13j-13l)，喹啉(13c-13d)，喹啉(13e)和吲哚(13f)衍生物均能利用此過程實(shí)現(xiàn)雜環(huán)BCPs的合成，收率為25-59%（Fig. 4C）。此外，吡咯(13g)，噻吩(13h)，呋喃(13i)等雜環(huán)均可兼容，以41-81%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物13g-13i。值得注意的是，含有活性分子骨架的二鹵芳烴底物，如celecoxib (13m, 41%), pregnenolone (13n, 86%), galactose (13o, 47%), menthol (13p, 42%), gemfibrozil (13q, 45%), isosteviol (13r, 35%)等也可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，這為生物活性分子的后期修飾提供了新的途徑。

（圖片來源：Science）

最后，基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者認(rèn)為此轉(zhuǎn)化經(jīng)歷了Pd(II)/Pd(0)/Pd(II)/Pd(IV)反應(yīng)路徑，并提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。首先，Pd(II)催化，配體促進(jìn)的β-或γ-C?H鍵活化實(shí)現(xiàn)β,γ-脫氫，并伴隨著Pd(0)物種的形成；隨后，活性較高的芳基碘與Pd(0)物種發(fā)生氧化加成以及碳-鈀化高區(qū)域選擇性的得到γ-位芳基取代的關(guān)鍵烷基Pd(II)中間體；接下來，烷基Pd(II)中間體與芳基溴發(fā)生分子內(nèi)的氧化加成得到Pd(IV)中間體，并通過還原消除得到目標(biāo)BCB產(chǎn)物和Pd(II)催化劑。