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臨床上常常使用抗體治療多種疾病，特別是癌癥。然而，抗原的突變導致了對于治療性抗體的耐藥性。人表皮生長因子受體2（HER2）在癌細胞增殖尤其是乳腺癌的生長方面發(fā)揮著重要的作用。目前，臨床上常常使用帕妥珠單抗以及曲妥珠單抗靶向HER2，抑制HER2的異源二聚以及引起抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ADCC）效應從而殺傷癌細胞。然而，癌細胞表面會積累大量缺少胞外結合區(qū)域的截短HER2（P95HER2），從而引起癌細胞的耐藥。同時，P95HER2的胞外區(qū)游離尾巴通過二硫鍵共價連接，介導下游強烈的增殖信號以及難以生成相應的治療性抗體阻斷P95HER2二聚。同時，在侵襲性腫瘤中，自然殺傷細胞表面的Fc受體低表達，這會導致低響應的ADCC效應。另一方面，盡管小分子抑制劑拉帕替尼在臨床上被用來治療P95HER2+癌癥，但相比抗體來說，拉帕替尼缺少對于P95HER2的特異性，會有著更多的副作用。因此，發(fā)展新的針對P95HER2+癌癥的特異性療法是一個迫切的醫(yī)學需求。

圖1. MINT特異性靶向P95HER2+癌細胞并產生ROS殺傷癌細胞原理圖.

鑒于此，南京大學化學化工學院劉震教授團隊在前期基于反相微乳液錨定表位可控定向表面印跡以及包覆法（ROSIC）（Adv. Sci.2021, 8, 2101713）以及分子印跡癌癥治療應用(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 10621; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2663; ACS Nano, 2021, 15, 18214; Small 2022, 18, 2201671; Chem. Sci. 2022, 13, 10897; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202301202)的基礎上進一步結合上轉換納米粒子（UCNP）以及光動力療法（PDT）治療耐藥性乳腺癌。該策略發(fā)展出了一種叫做“分子印跡納米轉換器（MINT）”的新策略用于耐藥性乳腺癌的光動力治療。如圖1所示，MINT是UCNP作為核，MIP印跡層作為殼的核殼結構。MINT不僅僅可以特異性靶向P95HER2，還可以有效地將近紅外光轉變?yōu)榭梢姽庥糜趯⒒鶓B(tài)氧轉化為活性氧殺傷癌細胞。作為概念驗證，在本研究中，選擇P95HER2作為突變靶點，選擇P95HER2 N末端的具有9個氨基酸序列的N端表位作為模板制備MINT。制備得到的MINT可以特異性地靶向腫瘤組織的P95HER2。在MINT結合到癌細胞表面之后，MINT可以被癌細胞攝取。在980 nm近紅外光的照射下，MINT可以產生活性氧（ROS）通過PDT的方式殺傷腫瘤細胞。該論文對MINT的結構、性能進行了系統(tǒng)的表征和驗證。根據(jù)體內以及體外實驗數(shù)據(jù)，MINT不僅僅可以特異性靶向P95HER2+乳腺癌細胞系，同時有效地轉化NIR，產生ROS。因此，MINT提供了一個用于耐藥性乳腺癌治療的新策略。同時，癌癥靶點的突變廣泛發(fā)生在各種癌細胞上，因此，該策略為其余因為靶點突變導致的耐藥性癌癥的治療提供了思路。

相關成果以“Hierarchically Structured Molecularly Imprinted Nanotransducers for Truncated HER2-Targeted Photodynamic Therapy of Therapeutic Antibody-Resistant Breast Cancer”為題，發(fā)表于ACS Nano上（ACS Nano, 2023, 10.1021/acsnano.3c00148）,我院劉震教授為文章的通訊作者，2017級直博生顧自寬為第一作者。該研究受到國家自然科學基金重點（21834003）、南京大學卓越計劃（ZYJH004）和南京大學優(yōu)秀博士研究生提升B計劃的資助。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c00148