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       天然產(chǎn)物全合成一直是有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)的重要發(fā)展領(lǐng)域，也是世界化學(xué)界搶占的制高點(diǎn)之一。一方面，天然產(chǎn)物全合成研究極大推動(dòng)了新反應(yīng)、新方法、新策略、新理論的發(fā)展；另一方面，化學(xué)家通過(guò)全合成可以獲取自然界中含量極低的活性天然產(chǎn)物及其類(lèi)似物，為藥物化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)。此外，天然產(chǎn)物全合成是衡量一個(gè)國(guó)家合成化學(xué)發(fā)展水平的主要標(biāo)志，對(duì)于培養(yǎng)有機(jī)合成與藥物研究創(chuàng)新人才具有深遠(yuǎn)的戰(zhàn)略意義。天然產(chǎn)物及其衍生物一直以來(lái)都是創(chuàng)新藥物的主要來(lái)源，也是生物醫(yī)學(xué)研究的重要工具分子。目前，近乎60%的臨床應(yīng)用藥物都直接或間接來(lái)源于天然產(chǎn)物，如抗癌藥物紫杉醇，免疫抑制劑雷帕霉素，心臟病藥物地高辛，抗瘧藥物青蒿素等。李闖創(chuàng)教授課題組一直致力于活性天然產(chǎn)物全合成，發(fā)展了獨(dú)特的[5+2]反應(yīng)，近期工作如下：

1. [5+2]新突破：首次全合成生物堿DaNB

天然產(chǎn)物Daphnillonin B（DaNB），是從虎皮楠科植物Daphniphyllum longeracemosa的葉子和嫩枝中分離出來(lái)的虎皮楠生物堿，具有新穎的[7-6-5-7-5-5]-六環(huán)骨架結(jié)構(gòu)，含有兩個(gè)七元中環(huán)的并環(huán)結(jié)構(gòu)、獨(dú)特的[4.3.1]橋環(huán)骨架（圖1）。該分子含有8個(gè)手性中心，其中包括兩個(gè)季碳中心，因此該分子具有很大的合成挑戰(zhàn)性。由于DaNB從天然產(chǎn)物中提取的量非常有限，這極大地限制了它的進(jìn)一步的抗腫瘤活性研究。所以亟待開(kāi)發(fā)DaNB的高效全合成方法。李闖創(chuàng)教授團(tuán)隊(duì)以廉價(jià)易得的鄰甲酚為起始原料，成功實(shí)現(xiàn)了(±)-和 (–)-DaNB的首次全合成。其關(guān)鍵策略包括：溫和的[5+2]環(huán)加成反應(yīng)、Pauson–Khand 反應(yīng)、仿生的Wagner-Meerwein重排反應(yīng)。這一工作為Calyciphylline A類(lèi)和Daphnicyclidin類(lèi)生物堿的全合成提供了新策略與借鑒，同時(shí)為Calyciphylline A類(lèi)生物堿到Daphnicyclidin類(lèi)生物堿的生源轉(zhuǎn)化提供了新思路，并對(duì)后續(xù)的抗腫瘤活性研究提供了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。

圖1. Daphnillonin B的首次全合成。圖片來(lái)源：JACS

南科大化學(xué)系高級(jí)研究學(xué)者鄒云彭和南科大2020級(jí)碩士研究生賴(lài)正林為該論文的共同第一作者，研究助理張萌衛(wèi)、南科大博士研究生彭建釗和研究助理寧帥對(duì)該論文也做出了重要貢獻(xiàn)。李闖創(chuàng)為本論文的唯一通訊作者，南科大為論文第一單位。

2. [5+2]新征程：首次全合成生物堿Daphgraciline

天然產(chǎn)物Daphgraciline是Yuzurine類(lèi)型生物堿家族的代表性分子之一，該分子于1980年由Yamamura課題組首次從Daphniphyllum gracile Gage的樹(shù)皮中分離得到，它含有一個(gè)空間上擁擠的[6-7-5-5-6]五環(huán)骨架，同時(shí)還具有一個(gè)獨(dú)特的氮雜[4.3.1]橋環(huán)環(huán)系，一個(gè)罕見(jiàn)的含有半縮酮的螺環(huán)結(jié)構(gòu)，以及兩個(gè)共軛的四取代雙鍵，還具有多個(gè)手性中心，包括2個(gè)相鄰的全碳季碳中心（圖2）。因此，天然產(chǎn)物Daphgraciline的全合成極具挑戰(zhàn)性。李闖創(chuàng)教授課題組采用課題組首創(chuàng)的、特色鮮明的新型[5+2]環(huán)加成等反應(yīng)為關(guān)鍵策略，實(shí)現(xiàn)了虎皮楠Yuzurine類(lèi)生物堿Daphgraciline的首次全合成。該合成工作為今后合成其它Yuzurine類(lèi)型虎皮楠生物堿打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

圖2. Daphgraciline的首次全合成。圖片來(lái)源：JACS

南科大2017級(jí)博士研究生李立軒和研究副教授閔龍為該論文的共同第一作者，南科大2020級(jí)碩士研究生姚天冰、南科大2019級(jí)本科生季舒嘯、高級(jí)研究學(xué)者喬創(chuàng)和研究助理田沛霖也做出了重要貢獻(xiàn)。李闖創(chuàng)為本論文的通訊作者。

3. [5+2]新篇章：首次全合成甾體Bufogargarizins

甾體Bufogargarizins A和B，是暨南大學(xué)葉文才教授課題組，于2010年從中華大蟾蜍的毒液中分離、鑒定的類(lèi)固醇天然分子。從結(jié)構(gòu)上來(lái)看，Bufogargarizins A和B分別具有獨(dú)特的[7-5-6-5]和[5-7-6-5]四環(huán)核心骨架結(jié)構(gòu)（圖3），這也是從蟾蜍源甾體中首次發(fā)現(xiàn)的具有重排A/B環(huán)系的天然分子。此外，Bufogargarizins A和B具有很高的氧化態(tài)，含有10個(gè)手性中（其中3個(gè)季碳中心）。這些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)表明Bufogargarizins A和B的全合成極具挑戰(zhàn)性。然而，Bufogargarizins A和B的自然來(lái)源比較匱乏，尚無(wú)全合成報(bào)道，因而限制了它們廣泛的生物活性研究。李闖創(chuàng)教授團(tuán)隊(duì)首次利用VECP [5+2]反應(yīng)高效構(gòu)建了[7-5-6-5]四環(huán)骨架，并通過(guò)一系列的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，完成了Bufogargarizin A 的首次不對(duì)稱(chēng)全合成。同時(shí)，通過(guò)新穎的retro aldol/跨環(huán)aldol串聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)[7-5-6-5]環(huán)系到[5-7-6-5]環(huán)系的重組轉(zhuǎn)化，進(jìn)而完成了Bufogargarizin B 的首次不對(duì)稱(chēng)全合成。該研究成果可以為今后合成其它具有類(lèi)似特征的甾體類(lèi)天然產(chǎn)物提供重要的借鑒，為進(jìn)一步的生物學(xué)研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，也為后繼開(kāi)展創(chuàng)新藥物的進(jìn)一步藥物化學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。

圖3. Bufogargarizins A和B的首次全合成。圖片來(lái)源：JACS

南科大2019級(jí)博士研究生鐘李平為該論文的第一作者，南科大2022級(jí)碩士研究生馮銳和2019級(jí)碩士研究生王晶晶對(duì)該論文也做出了重要貢獻(xiàn)。李闖創(chuàng)為本論文的唯一通訊作者，南科大為論文第一單位。

值得一提的是，李闖創(chuàng)教授課題組首創(chuàng)的新型[5+2]反應(yīng)具有獨(dú)特性、普適性、實(shí)用性（Acc. Chem. Res. 2020, 53,703），以該反應(yīng)作為關(guān)鍵策略，此前已成功應(yīng)用于多個(gè)挑戰(zhàn)性極高的活性天然產(chǎn)物全合成中，比如：具有雙環(huán)[4.4.1]橋環(huán)體系的甾體Cyclocitrinol的首次全合成（JACS,2018, 140, 5365）、具有高張力橋頭雙鍵的二倍半萜Cerorubenic acid-III的首次全合成（JACS,2019, 141, 2872）、具有[5.3.1]橋環(huán)體系的明星二萜分子Vinigrol的最短全合成（JACS,2019, 141, 15773）。

以上研究均得到了國(guó)家杰出青年基金、深圳灣實(shí)驗(yàn)室、深圳格拉布斯研究院的支持。

論文鏈接：

1、 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c03755 

2、https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c09548 

3、https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c13494