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用硫來(lái)代替氧是藥物化學(xué)家用來(lái)改善含磷分子生物物理性質(zhì)的一種強(qiáng)有力策略。這種所謂的“硫效應(yīng)”已在寡核苷酸治療中得到了臨床證實(shí)（Figure 1A, left）。盡管這種策略在寡核苷酸領(lǐng)域具有一定的優(yōu)勢(shì)，但在藥物化學(xué)的其他領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)有機(jī)膦化合物的單原子取代尚未得到充分的探索。已有研究表明，磷酸酯可以作為其它官能團(tuán)（如酰胺、亞砜、砜以及硫化物等）的模擬物來(lái)使用。原則上，將硫等排體效應(yīng)應(yīng)用于此類(lèi)化合物可以獲得具有潛在目標(biāo)性質(zhì)的目標(biāo)化合物（Figure 1A, right）。雖然將磷酸酯的氧原子被硫原子取代可以增強(qiáng)分子的藥理學(xué)性質(zhì)，但它通常是以犧牲新立體中心的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性為代價(jià)的。針對(duì)這一挑戰(zhàn)，最近化學(xué)家們發(fā)展了一種實(shí)用的解決方案，即使用基于P(V)的檸檬烯衍生試劑來(lái)立體選擇性的實(shí)現(xiàn)硫代膦酰骨架的引入（Figure 1B）。然而，此試劑的反應(yīng)性完全基于2e-過(guò)程，因此僅限于與經(jīng)典的親核試劑（如醇、胺、有機(jī)金屬試劑、磷酸酯等）反應(yīng)。與高立體控制的碳自由基化學(xué)的快速發(fā)展不同的是，類(lèi)似的P-中心自由基的相關(guān)研究卻很少。目前的方法主要是基于SET, HAT或SH2機(jī)理，且經(jīng)常需要使用有毒試劑（如Se）或具有較差的化學(xué)選擇性。最近，美國(guó)斯克里普斯研究所Phil S. Baran課題組發(fā)展了首例利用檸檬烯衍生的手性硫代磷酸酯試劑，高立體選擇性的實(shí)現(xiàn)了P(V)-自由基氫-膦化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了C-P鍵的構(gòu)建并合成了一系列硫代膦酰化產(chǎn)物。反應(yīng)經(jīng)歷單電子過(guò)程，由AIBN產(chǎn)生碳自由基后得到硅自由基和P(V)-自由基，并經(jīng)歷自由基加成，由此完成了手性轉(zhuǎn)移（Figure 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者通過(guò)初步嘗試得出硫代磷酸酯試劑1與二烷基硒磷化物具有類(lèi)似的反應(yīng)性，可以與硅中心自由基經(jīng)歷自由基取代得到P-中心自由基，并與烯烴2發(fā)生自由基加成得到氫-膦化產(chǎn)物3（53%，d.r. = 10:1）（Figure 2A）。隨后，作者通過(guò)一系列條件篩選得出當(dāng)使用P(V)試劑(-)-6(2.0 equiv)，AIBN (0.3 equiv)，TTMSS (2.0 equiv)，在DCE中50 oC反應(yīng)可以以78%的分離產(chǎn)率和> 20:1的d.r.得到目標(biāo)氫-膦化產(chǎn)物?？刂茖?shí)驗(yàn)表明溶劑DCE和50 oC的反應(yīng)溫度對(duì)轉(zhuǎn)化的非對(duì)映選擇性和可重復(fù)性至關(guān)重要。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索（Figure 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此轉(zhuǎn)化對(duì)于一系列不同取代的非活化烯烴具有良好的兼容性，以30-97%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的氫-膦化產(chǎn)物8-33。值得注意的是，反應(yīng)對(duì)頻哪醇硼酯、鹵素、雜環(huán)、醛基、羥基、酮、酯、酰胺、氰基、硅醚、磺酰胺、羧基等一系列官能團(tuán)均具有良好的兼容性。此外，此體系對(duì)一系列復(fù)雜生物活性分子，如tyrosine (34)、nucleotides (35)、imbruvica (36)、indomethacin (37)和dehydrocholic acid (38)等仍具有良好的普適性，以56-91%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的氫-膦化產(chǎn)物34-38，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。接下來(lái)，作者還嘗試了利用此策略實(shí)現(xiàn)炔烴的氫-膦化反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明非活化的炔烴和芳基取代的炔烴均可實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以45-69%的產(chǎn)率得到含有C(sp2)-P鍵的烯基膦產(chǎn)物39-43。反應(yīng)中非活化炔烴傾向于生成E、Z-異構(gòu)體混合物，而芳基取代的炔烴則傾向于形成Z-異構(gòu)體。值得注意的是，BCP（bicyclo[1.1.1]pentanes）和DBAD（di-tertbutyl azodicarboxylate）也可順利參與轉(zhuǎn)化，分別以44%和47%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物44和45（P-N鍵形成）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來(lái)，為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)（Figure 4A）。自由基捕獲實(shí)驗(yàn)和自由基鐘實(shí)驗(yàn)均表明反應(yīng)涉及自由基中間體?；谏鲜鰧?shí)驗(yàn)觀察，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理：AIBN經(jīng)歷熱裂解以及HAT（hydrogen atom transfer）形成硅自由基。隨后在P(V)-試劑的離去基上通過(guò)均裂取代引發(fā)自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)形成P-自由基。接著，P-自由基與烯烴經(jīng)歷自由基加成形成碳自由基中間體并通過(guò)HAT再生硅自由基。為了進(jìn)一步理解該轉(zhuǎn)化的高非對(duì)映選擇性，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算（Figure 4B）。計(jì)算結(jié)果表明P-中心自由基的差向異構(gòu)化能壘非常高，約為25 kcal/mol，由此解釋了該反應(yīng)的立體選擇性結(jié)果。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者探索了利用合成的氫-膦化產(chǎn)物通過(guò)與一系列親核試劑進(jìn)行2e-偶聯(lián)（Figure 5）。例如，產(chǎn)物可以與氧親核試劑反應(yīng)，其中檸檬烯衍生骨架中的手性信息可以用來(lái)實(shí)現(xiàn)高立體選擇性的進(jìn)一步官能團(tuán)化，從而得到在藥物化學(xué)中具有潛在的應(yīng)用前景的硫代膦酸酯衍生物50-54（55-92%）（Figure 5A）。此外，產(chǎn)物還可以與不同的有機(jī)金屬試劑偶聯(lián)形成新的P-C(sp) (55), P-C(sp3) (56), P-C(sp2) (57), 和P-N鍵 (58-60) （Figure 5B）。為了探索合成的膦酸酯在藥物發(fā)現(xiàn)中的生物電子等排體性質(zhì)，作者在合成61和62時(shí)引入了蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域常用的核心骨架—取代的異吲哚酮Cereblon E3。與61相似的是，其類(lèi)似物(RP)-62和(SP)-62具有相似的ADME特征和較高的EPSA（experimental polar surface areas）。在pH = 5時(shí)的動(dòng)力學(xué)溶解度大于180 μM，滲透性低，穩(wěn)定性中等（Figure 5C）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

Phil S. Baran課題組利用簡(jiǎn)單易得的檸檬烯衍生試劑，高立體選擇性的實(shí)現(xiàn)了P(V)自由基氫-膦化反應(yīng)，合成了一系列硫代膦酰化產(chǎn)物。此轉(zhuǎn)化具有良好的底物適用性和官能團(tuán)兼容性，并可以兼容一系列生物活性分子。機(jī)理研究表明該反應(yīng)經(jīng)歷了單電子過(guò)程。該轉(zhuǎn)化首次將柑橘植物工業(yè)副產(chǎn)物檸檬烯應(yīng)用到自由基化學(xué)中，為分子合成和藥物發(fā)現(xiàn)拓展了新的空間。

文獻(xiàn)詳情：

Molhm Nassir, Micha? Ociepa, Hai-Jun Zhang, Lauren N. Grant, Bryan J. Simmons, Martins S. Oderinde, Yu Kawamata, Anthony N. Cauley, Michael A. Schmidt, Martin D. Eastgate, Phil S. Baran*. Stereocontrolled Radical Thiophosphorylation. J. Am. Chem. Soc.,2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c05655.