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近些年，利用擴(kuò)環(huán)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)大環(huán)骨架的構(gòu)建引起了合成化學(xué)家們的興趣。最近，此領(lǐng)域的研究重點(diǎn)為探索如何在環(huán)中插入一個(gè)或兩個(gè)原子。而通過(guò)小環(huán)插入來(lái)實(shí)現(xiàn)雜環(huán)的擴(kuò)環(huán)至今還未有報(bào)道，盡管利用其可以有效實(shí)現(xiàn)雙環(huán)產(chǎn)物的構(gòu)建。最近，德國(guó)明斯特大學(xué)Frank Glorius課題組與美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校K. N. Houk課題組聯(lián)合報(bào)道了在溫和的光誘導(dǎo)反應(yīng)條件下，通過(guò)雙環(huán)[1.1.0]丁烷的插入實(shí)現(xiàn)了噻吩的去芳構(gòu)化擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，高效實(shí)現(xiàn)了一系列八元雙環(huán)擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物的合成（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：Science）

首先，作者選用3-苯基噻吩1a和BCB 2a作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索。通過(guò)一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a (3.0 equiv), 2a (1.0 equiv), [Acr-Mes2]+[BF4]? (8 mol%), 在藍(lán)色發(fā)光二極管(LEDs; 450 nm)的照射下，乙腈(2 ml)中室溫反應(yīng)12小時(shí)可以以80%的產(chǎn)率，94:6 r.r.得到擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物3a。

隨后，作者對(duì)此擴(kuò)環(huán)反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了探索（Fig. 2）。一系列環(huán)酰胺取代的BCBs具有良好的兼容性，以66-84%的產(chǎn)率，93:7-94:6 r.r.得到相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3e。值得注意的是，當(dāng)反應(yīng)放大至2.4 mmol時(shí)，仍可以以84%的產(chǎn)率，94:6 r.r.得到3a，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。此外，其它的酰胺基團(tuán)以及酯基、酮羰基、醚等也均可兼容，以40-81%的產(chǎn)率，92:8-94:6 r.r.得到相應(yīng)的產(chǎn)物3f-3n。受到上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的鼓舞，作者又對(duì)噻吩衍生物的兼容性進(jìn)行了考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，單取代、3,4-二取代、2,4-二取代的噻吩均可順利參與轉(zhuǎn)化，以40-80%的產(chǎn)率，88:12-94:6 r.r.得到相應(yīng)的產(chǎn)物3o-3z, 3aa-3ag。一系列不同的官能團(tuán)，如氘原子、酮、三氟甲基、鹵素、醛基、三甲基硅基、羥基、烷基等均可兼容。遺憾的是，可能是由于立體位阻的影響，2,5-二取代的噻吩不能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。

（圖片來(lái)源：Science）

接下來(lái)，作者又對(duì)苯并噻吩衍生物的兼容性進(jìn)行了考察（Fig. 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明不同取代（羥基、硅基、苯基、鹵素、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)等）的苯并噻吩可順利參與反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率（59-98%）和區(qū)域選擇性得到擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物3ah-3aw。此外，當(dāng)反應(yīng)放大至1.2 mmol時(shí)，可以以93%的產(chǎn)率得到3ai（> 95:5 r.r.）。值得注意的是，具有苯并噻吩結(jié)構(gòu)的復(fù)雜分子參與反應(yīng)時(shí)，仍可以以單一的區(qū)域選擇性得到產(chǎn)物3ax（83%）和3ay（90%）。

（圖片來(lái)源：Science）

為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了機(jī)理探索實(shí)驗(yàn)（Fig. 4）。Stern-Volmer發(fā)光淬滅實(shí)驗(yàn)表明激發(fā)態(tài)光催化劑(PC*)更容易被噻吩1a淬滅（與BCB 2a相比），這與作者最初提出的機(jī)理假設(shè)一致（Fig. 4A）。此外，CV（cyclic voltammetry）實(shí)驗(yàn)再次證明了PC*會(huì)氧化1a而不是2a（Fig. 4B）。在自由基捕獲劑TEMPO的存在下，反應(yīng)被完全抑制，由此表明此轉(zhuǎn)化涉及自由基反應(yīng)路徑（Fig. 4C）。此外，作者通過(guò)測(cè)量得出此反應(yīng)的量子產(chǎn)率為0.87（Fig. 4D）。分子間競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)表明，富電子雜環(huán)的具有更好的反應(yīng)活性。接下來(lái)，作者通過(guò)DFT計(jì)算得出了C2上的最高自旋密度以及芐基碳上的最高Hirshfeld電荷，這合理的解釋了在C2上觀察到了BCB插入過(guò)程的原因（Fig. 4E）。此外，計(jì)算結(jié)果表明苯并噻吩參與的反應(yīng)與3-苯基噻吩參與的反應(yīng)的機(jī)理是并不相同的（Fig. 4F）。

（圖片來(lái)源：Science）

最后，為了進(jìn)一步證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了一系列合成轉(zhuǎn)化（Fig. 5）。產(chǎn)物3a可以通過(guò)酰胺的還原、硫醚的化學(xué)選擇性氧化以及雙鍵的選擇性氫化過(guò)程分別得到了3ba (82%), 3bb (85%), 3bc (81%), 3bd (64%), 3be (76%), 3bf (87%)。此外，作者利用產(chǎn)物3ai作為起始原料，通過(guò)與烯丙基溴發(fā)生取代、PCC氧化羥基、與丙磺舒發(fā)生縮合等過(guò)程實(shí)現(xiàn)3bg (92%), 3bh (92%), 3bi (90%)的合成。

（圖片來(lái)源：Science）

總結(jié)

Frank Glorius課題組與K. N. Houk課題組聯(lián)合發(fā)展了在光誘導(dǎo)下，通過(guò)BCB插入實(shí)現(xiàn)了噻吩的去芳構(gòu)化擴(kuò)環(huán)反應(yīng)。此反應(yīng)具有良好的底物適用性和官能團(tuán)兼容性，以良好的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性實(shí)現(xiàn)了一系列八元雙環(huán)擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物的合成。實(shí)驗(yàn)和DFT計(jì)算表明此反應(yīng)涉及光氧化還原誘導(dǎo)的自由基反應(yīng)路徑。此反應(yīng)將推動(dòng)擴(kuò)環(huán)反應(yīng)的發(fā)展，并為雜環(huán)化合物的擴(kuò)環(huán)提供新的途徑。

文獻(xiàn)詳情：

Huamin Wang, Huiling Shao, Ankita Das, Subhabrata Dutta, Hok Tsun Chan, Constantin Daniliuc, K. N. Houk * , Frank Glorius * . Dearomative ring expansion of thiophenes by bicyclobutane insertion. Science , 2023 , 381, 75-81. DOI: 10.1126/science.adh9737.