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由于氟原子特殊的成氫鍵性質、藥代動力學性質以及酶穩(wěn)定性，含氟有機小分子化合物的合成與轉化受到大家的廣泛關注。通常，構建新的C-F鍵需要用到有毒或昂貴的有機氟試劑。另一方面，從含三氟甲基的化合物出發(fā)進行選擇性C-F鍵斷裂是一種高原子經濟性合成含氟化合物的方法。但C-F鍵作為自然界最強的碳雜鍵之一，其相關活化與轉化具有相當?shù)奶魬?zhàn)性。近年來，四川大學余達剛課題組和華東師范大學周劍課題組分別利用α-三氟甲基苯乙烯與CO2氣體構建了含氟羧基化合物。近期，南方科技大學舒?zhèn)フn題組報道了α-三氟甲基苯乙烯的全脫氟反應。

與CO2氣體作為羧基來源合成有機羧酸相比，朱旭課題組自建組以來一直關注從廉價易得的甲酸鹽出發(fā)產生二氧化碳自由基陰離子實現(xiàn)其利用和相關轉化，特別是羧酸化合物的合成（ACS Catal., 2023, 13, 2149-2155）?；诖?，該課題組利用甲酸鹽作為羧基源與α-三氟甲基苯乙烯成功構建了偕二氟烯烴乙酸類化合物。通過光敏催化劑和氫轉移試劑的改變還可以實現(xiàn)全脫氟羧基化反應合成戊二酸類化合物。

圖1 α-三氟甲基芳基烯烴的脫氟羧基化反應相關研究

作者以α-三氟甲基苯乙烯和甲酸鈉底物開始研究，通過一系列條件優(yōu)化最終確定4-CzIPN作為光敏催化劑，3當量甲酸鋰作為羧基源，DABCO作為氫轉移試劑，2.5當量K2HPO4作為堿，并添加20當量水的條件下可以71%的分離收率得到目標產物（表1）。

表2 反應條件篩選

在最優(yōu)條件下，作者對α-三氟甲基苯乙烯類化合物進行了考察（圖2）。無論是給電子基團還是吸電子基團都可以在該體系中兼容。此外，三取代烯烴和含有復雜的天然產物或藥物分子結構的底物也能夠在反應體系中順利發(fā)生轉化。

a) Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), HCOOLi (0.6 mmol), PC (2 mol%), DABCO (30 mol%) and K2HPO4 (0.5 mmol) in DMSO (2 mL) at rt for 12-48 h. b) NaH2PO4 instead of K2HPO4.

圖2 烯烴的底物拓展

隨后，作者進行了放大量反應，并且能以克級規(guī)模得到目標產物。作者認為該反應經歷了中間體Int-I和Int-II的過程，但是由于Int-II脫氟速率比它質子化速率要快導致無法得到2b’。為了捕獲相關中間體，他們嘗試用硫代水楊酸甲酯或者甲酸進行控制反應。令人意外的是，這兩個反應都以大約20%的分離收率得到了戊二酸3b。鑒于該結構的特殊性，作者經過廣泛的條件優(yōu)化，可以優(yōu)秀的分離收率得到目標產物3b。

圖3 放大量反應及戊二酸3b的發(fā)現(xiàn)過程

隨后，作者在新的反應條件下再次對α-三氟甲基苯乙烯類化合物進行了考察（圖4）。前面所用的絕大多數(shù)底物都能兼容并以不錯的收率得到相應的目標產物。但是，三取代烯烴1s和1t無法得到目標產物。

a Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), HCOOCs (4 mmol), PC (2 mol%), methyl thiolsalicylate (10 mol%) and H2O (2 mmol) in DMSO (2 mL) at r.t. for 4-24 h.

圖4 生成戊二酸條件下烯烴的底物拓展

針對上述反應，作者也進行了放大量實驗，反應收率沒有明顯降低。此外，產物2b可以轉化成相應的酯4，以及進一步異構化成化合物5。而戊二酸3b能夠合成亞酰胺類化合物6或者還原成1，5-二醇類化合物7。這些化合物都可以進行后續(xù)轉化，合成相關具有生物活性的分子。

圖5 產物轉化

為了探究反應機理，作者進行了一系列控制實驗。通過不同反應時間監(jiān)測得到兩種產物的比例以及化合物2b可以94%的產率轉化為3b，證實了化合物2b是3b的中間體。而TEMPO的加入阻止了反應的發(fā)生，通過熒光淬滅實驗表明TEMPO可以對光敏催化劑進行淬滅。重水實驗沒有得到氘代產物說明二氧化碳自由基陰離子優(yōu)先對烯烴加成而不是還原烯烴。

圖6 控制實驗

基于以上實驗結果和二氧化碳自由基陰離子的相關性質，作者提出了一個可能的反應機理（圖7）。在光照條件下，甲酸鹽通過氫原子轉移的方式產生二氧化碳自由基陰離子。隨后二氧化碳自由基陰離子對缺電子烯烴1b進行加成并形成中間體Int-I，其快速還原成碳負離子中間體Int-II。接著，中間體發(fā)生β-氟消除生成產物2b。當體系中存在過量的二氧化碳自由基陰離子時，化合物2b會被二氧化碳自由基陰離子進一步進攻，接著依次還原脫除兩個氟原子得到化合物3b。

圖7 可能的反應機理

相關成果近期在線發(fā)表于Science China Chemistry。已經畢業(yè)的碩士研究生王星宇和青年教師徐佩為文章共同第一作者，朱旭教授為第一通訊作者。詳細內容見：Xing-Yu Wang?, Pei Xu?, Wen-Wen Liu, Hao-Qiang Jiang, Song-Lei Zhu*, Dong Guo*, Xu Zhu*. Divergent defluorocarboxylation of α-CF3 alkenes with formate via photocatalyzed selective mono- or triple C–F bond cleavage. Sci. China. Chem., 2023. DOI: https://doi.org/10.1007/s11426-023-1731-x.