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由于β-內(nèi)酰胺在青霉素類和碳青霉烯類抗生素等生物活性化合物中廣泛存在，因此發(fā)展對(duì)映體富集的β-內(nèi)酰胺合成方法是至關(guān)重要的。雖然β, γ-不飽和酰胺的分子內(nèi)氫-酰胺化為β-內(nèi)酰胺的合成提供一種方便的方法，但由于具有較高張力的四元環(huán)難以形成所引起的區(qū)域選擇性問題，使其在合成中的應(yīng)用受到極大的限制。最近，Sangwon Seo與Sukbok Chang課題組聯(lián)合發(fā)展了NiH催化策略，高區(qū)域選擇性的實(shí)現(xiàn)了烯基二噁唑酮衍生物的分子內(nèi)氫-酰胺化反應(yīng)，選擇性構(gòu)建了一系列β-內(nèi)酰胺（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

首先，作者選擇烯基二噁唑酮1作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索（Fig. 2）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用NiCl₂·glyme (10 mol%), L1 (15 mol%), DMMS（dimethoxy(methyl)silane）(4.0 equiv.)，在HFIP中25 °C反應(yīng)12小時(shí)可以以90%的產(chǎn)率專一的得到β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物2。此外，當(dāng)使用延長(zhǎng)碳鏈的原料3或5反應(yīng)時(shí)，仍可以分別以54%和30%的產(chǎn)率得到γ-內(nèi)酰胺4和δ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物6。通常來(lái)講，γ-內(nèi)酰胺2’ 應(yīng)該為此類轉(zhuǎn)化的主要產(chǎn)物，而構(gòu)建β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物則相對(duì)比較困難。為了深入理解此轉(zhuǎn)化的區(qū)域選擇性，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)和DFT計(jì)算并得出如下結(jié)論：1）在目前的催化體系中，導(dǎo)向效應(yīng)是微不足道的；2）與共軛芳基取代基所引起的電子擾動(dòng)相比，二噁唑酮官能團(tuán)的誘導(dǎo)效應(yīng)即使存在，也只是微不足道的；3）作者認(rèn)為β-內(nèi)酰胺2可能通過一種涉及N-活化的途徑獲得；4）Ni(I)H活化二噁唑酮所需的能量比氫-鎳化過程要低(ΔΔG^?= -4.54 kcal mol^-1，配體= L1)，從而得到NiH中間體(int-B)，該中間體隨后實(shí)現(xiàn)了近端的C-N鍵構(gòu)建。

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

基于提出的N-活化為此轉(zhuǎn)化的主要起始途徑，作者通過控制實(shí)驗(yàn)對(duì)后續(xù)的反應(yīng)過程進(jìn)行了探索（Fig. 3）。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，當(dāng)使用三取代烯烴14進(jìn)行氫-酰胺化反應(yīng)時(shí)，氮和氫通過專一的順式加成，以66%的產(chǎn)率，>20:1 dr得到相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物rac-15，這與逐步加成機(jī)理通常具有較低非對(duì)映選擇性相沖突（Fig. 3a）。類似的，當(dāng)使用Ph₂SiD₂代替DMMS進(jìn)行氘代實(shí)驗(yàn)時(shí)，無(wú)論使用(E)-1還是(Z)-1均可以得到相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物rac-2-d1（48%）和rac-2-d2（22%）。此外，當(dāng)使用Nopinone取代的烯基二噁唑酮 rac-16和環(huán)丙基取代的烯基二噁唑酮18參與反應(yīng)時(shí)，可以分別以78%和67%的產(chǎn)率得到唯一產(chǎn)物rac-17和19，且并未觀察到重排產(chǎn)物生成，由此排除了反應(yīng)中涉及碳正離子中間體和自由基中間體的可能性（Fig. 3c,d）。

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果和計(jì)算結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 4）。鎳氫物種通過氮活化得到int-B; 隨后int-B通過歸中/質(zhì)子化以及配體取代過程得到int-F; 接下來(lái)，int-F經(jīng)歷N-Ni插入雙鍵和配體交換得到烷基-NiH中間體int-E；最后int-E通過還原消除（ΔG^? = 13.16 kcal mol^?1 ,  ΔG = ?19.31 kcal mol^?1）得到β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物2和Ni(0)物種。

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

在深入理解了此轉(zhuǎn)化不同尋常的區(qū)域選擇性后，作者對(duì)此NiH-催化的分子內(nèi)氫-酰胺化反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了探索（Fig. 5）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列（雜）芳基取代的烯烴均可順利兼容此轉(zhuǎn)化，以41-96%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物2-34。此外，此轉(zhuǎn)化對(duì)端炔以及烷基取代的烯烴同樣具有良好的兼容性，以38-91%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物35-47, 51-53。當(dāng)在C-N鍵形成的碳上增加取代基對(duì)反應(yīng)效率不利，僅分別以23%，6%，<1%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物48, 49和50。 

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

接下來(lái)，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的不對(duì)稱誘導(dǎo)過程進(jìn)行了探索（Fig. 6）。當(dāng)使用NiCl₂·glyme (10 mol%), Pyox 配體 (S)-L3 (15 mol%)，DMMS (4.0 equiv.), KF (1.0 equiv.), EtOH (2.0 equiv.)，在DMPU（N,N’-dimethylpropylene urea）中0 °C反應(yīng)16小時(shí)可以以88%的產(chǎn)率，94:6的er得到(R)-2。此外，作者通過DFT計(jì)算對(duì)此環(huán)化的不對(duì)稱誘導(dǎo)過程進(jìn)行了計(jì)算。最后，作者對(duì)此不對(duì)稱誘導(dǎo)過程的底物范圍進(jìn)行了考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此體系對(duì)不同取代的底物具有良好的適用性，以52-89%的產(chǎn)率，99:1-89:11的er得到相應(yīng)的產(chǎn)物(R)-20-(R)-24，(R)-26，(R)-28，(R)-31-(R)-34。值得注意的是，利用此策略僅通過4步即可實(shí)現(xiàn)(+)-PS-5 碳青霉烯抗生素（carbapenem antibiotic）的形式合成關(guān)鍵中間體，而之前文獻(xiàn)報(bào)道的過程（Synlett, 1992, 35）則需要8步。此外，利用此策略還可以實(shí)現(xiàn)Sitagliptin全合成過程所需的關(guān)鍵中間產(chǎn)物(R)-29（64%, 96:4 dr）的合成。

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

最后，作者探索了所發(fā)展的分子內(nèi)對(duì)映選擇性氫-酰胺化反應(yīng)的合成應(yīng)用（Fig. 7）。首先，作者通過四步合成得到了烯基二噁唑酮衍生物55，并通過所發(fā)展的對(duì)映選擇性氫-酰胺化反應(yīng)，以82%的產(chǎn)率得到(S)-β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物(S)-30（1.0 mmol 規(guī)模）。而(S)-30則可以通過N-TBDMS保護(hù)、α-羥基化、Swern氧化、格氏試劑加成得到多官能團(tuán)化的β-內(nèi)酰胺58。利用58則可以利用文獻(xiàn)報(bào)道的方法（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 13215）實(shí)現(xiàn)Haouamine B的合成（Fig. 7a）。接下來(lái)，作者利用1作為起始原料，將反應(yīng)放大至5.0 mmol規(guī)模時(shí)仍可以以75%的產(chǎn)率得到β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物(R)-2（>99:1 er）。(R)-2在經(jīng)歷了銅催化的N-芳基化反應(yīng)后可以以90%的產(chǎn)率得到N-芳基-β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物59（>99:1 er）。隨后，在LDA的存在下，59與一系列親電試劑反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了α-位的官能團(tuán)化，以35-76%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物α-烷基化、芐基化、炔基化、苯甲酰基化、疊氮化、羥基化產(chǎn)物60-65，且ee值可以得到保持（Fig. 7b）。最后，作者對(duì)一系列復(fù)雜生物活性分子的兼容性進(jìn)行了考察（Fig. 7c）。包括febuxostat (66), clofibric (67), probenecid (68), oncrasin-1 (69), estrone (70) 和glucose (71)在內(nèi)的藥物和天然產(chǎn)物分子均可兼容此不對(duì)稱氫-酰胺化反應(yīng)，以38-74%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物66-71。

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）