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隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人類基因組計劃的完成，發(fā)現(xiàn)了大量可供研究的新型分子靶點，但并不是所有的靶點都與疾病發(fā)展進(jìn)程相關(guān)，在新藥研發(fā)的過程中靶點的選擇與驗證至關(guān)重要，也是新藥創(chuàng)新的前提和保障。雖然對于疾病發(fā)生的生物學(xué)機(jī)制研究發(fā)展迅速，但是新藥靶點的發(fā)現(xiàn)仍然是一項高成本且費時費力的過程。

針對上述問題，陳順興領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊開發(fā)了一種高通量混合策略，稱為矩陣增強池策略(MAPS)。這一策略包括優(yōu)化混合物中多種藥物的排列，并以數(shù)學(xué)方法處理混合物以同時描述每種藥物的靶標(biāo)（圖1）。該技術(shù)包括三個主要步驟: 1)優(yōu)化藥物的排列以確保組間高度正交性，每個組中的化合物數(shù)量相似或相等，每個化合物至少在三個組中存在; 2)基于排列矩陣創(chuàng)建測試藥物的多個混合系統(tǒng)，并使用iTSA單溫點加熱獲得蛋白質(zhì)熱穩(wěn)定性轉(zhuǎn)換結(jié)果; 3)分析質(zhì)譜法結(jié)果以確定藥物靶標(biāo)。

圖1 MAPS流程示意圖

研究人員通過15種藥物的熱蛋白質(zhì)組分析(TPP)測試驗證了這一策略。該策略使得實驗通量增加了60倍并降低了90%的成本，這對于大規(guī)模篩選藥物靶點提供了良好的方法途徑。通過在K562、MCF7、HEK293T、HCT116、HepG2五種細(xì)胞系進(jìn)行同樣一組MAPS實驗，其中包括5種作用機(jī)制模糊的潛在脫靶藥物。MAPS-iTSA分析揭示了不同細(xì)胞系藥物-靶標(biāo)的相互作用親和力不同（圖2），通過對不同細(xì)胞系的數(shù)據(jù)分析得到了這些藥物的許多新的潛在脫靶點。

圖2 不同細(xì)胞系藥物-靶標(biāo)的相互作用親和力不同

圖3 脫靶解釋和驗證

A.巴非替尼藥物的靶點火山圖。B.不同細(xì)胞系中Bafetinib-BRAF的親和力。C. 不同細(xì)胞系中Bafetinib-BRAF的劑量依賴性免疫印跡圖。d. NanoBERT細(xì)胞內(nèi)脫靶Bafetinib-BRAF劑量反應(yīng)曲線。e. Bafetinib-BRAF體外脫靶驗證的激酶活性劑量反應(yīng)曲線。

研究人員分析表明，針對BCR-ABL和LYN治療淋巴細(xì)胞白血病的實驗性藥物巴非替尼（Bafetinib）可以結(jié)合BRAF。并且在不同的細(xì)胞系中Bafetinib-BRAF的親和力不同，通過ITDRFCETSA（等劑量依賴曲線）驗證得到與質(zhì)譜數(shù)據(jù)相匹配的結(jié)果。經(jīng)過NanoBRET（細(xì)胞內(nèi)激酶檢測）及Kinase hotspot assay(放射性同位素標(biāo)記ATP法)驗證了BRAF可能是巴非替尼的潛在靶點（圖3）。除此之外研究人員也同樣驗證了CSNK2A2是阿西貝利的潛在靶點。該策略這對于分析細(xì)胞類型的藥物-靶標(biāo)親和力及大規(guī)模篩選藥物靶點提供了良好的方法途徑。

綜上所述，由南方科技大學(xué)的陳順興團(tuán)隊領(lǐng)導(dǎo)的研究在高通量藥物靶標(biāo)篩選技術(shù)方面取得了重要進(jìn)展，特別是在研究細(xì)胞特異性藥物靶標(biāo)相互作用方面。他們創(chuàng)新的矩陣增強匯集策略(MAPS)為確定藥物靶點提供了一種有價值的方法，并在新藥開發(fā)中具有潛在的應(yīng)用。

南方科技大學(xué)化學(xué)系博士后紀(jì)宏超（現(xiàn)為中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所副研究員）和南方科技大學(xué)2019級博士生陸雪為論文共同第一作者，陳順興為第一通訊作者，南科大為論文第一單位。合作單位還包括美國加州大學(xué)、牛津大學(xué)納菲爾德醫(yī)學(xué)院。該研究得到了深圳市科技創(chuàng)新委員會基金項目和國家自然科學(xué)基金委員會的支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2023.08.002