九九久久精品免费观看,蜜臀av午夜福利在线,后入内射无码人妻一区,六月婷婷精品视频在线观看,一区二区三区婷婷中文字幕,51精品免费视频国产专区,JIZZJIZZ国产,国产极品女主播国产区,亚洲一区二区三区国产精品 ,免费一看一级毛片

長期以來，氘標記一直應用于化學和生物學研究中（Fig. 1a）。而利用不飽和有機化合物的氘化是構建C(sp³)-D鍵的重要途徑。但現(xiàn)有的方法通常需要使用價格昂貴的D₂，并且每個不飽和碳原子時上只能引入一個氘原子。最近，以色列魏茨曼科學研究所David Milstein課題組基于瞬態(tài)配合配體（TCL，transient cooperative ligand）這一概念（Fig. 1b），利用簡單易得的H₂和D₂O代替D₂作為氘源，在pincer釕絡合物的催化下實現(xiàn)了烯烴的全氘化，且在C=C雙鍵上結合了多達4.9個氘原子。重要的是，體系中的催化量硫醇的加入可以作為瞬態(tài)配合配體，通過平衡兩個連續(xù)氘化過程的速率來確保氘原子的引入（Fig. 1c）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

盡管使用氘氣作為氘源，在金屬催化下實現(xiàn)不飽和碳-碳鍵的氘化過程已經(jīng)得到了廣泛的應用，但由于D₂是一種昂貴的化學物質，通常需要過量使用且難以回收，因此具有一定的局限性。Ru-1通過與D₂O的H/D交換，在室溫下實現(xiàn)H₂的氘化，從而通過使用簡單易得和易于回收的D₂O在原位生成D₂（Fig. 2a）。而當在體系中加入1.25 當量己硫醇（HexSH）時，則可以將反應速率提高25倍（Fig. 2b）。然而，將硫醇的用量增加四倍時對氘化速率沒有顯著影響，這表明硫醇促進H/D交換的機理與H₂或D₂O和金屬釕中心的配位無關?；谏鲜鰧嶒灲Y果、文獻報道以及DFT計算，作者推測了H₂氘化的反應機理（Fig. 2c）：在硫醇的存在下，Ru-1首先轉化為硫醇加和物Ru-2，它與水絡合物Ru-4相比穩(wěn)定得多，并且是整個催化過程中的優(yōu)勢物種。由于無論游離的硫醇還是配位的硫醇都是相對酸性的，因此可以與過量的D₂O進行快速的H/D交換，從而成為體系中的另一氘源。此外，DFT計算結果表明Ru-2釋放H₂所生成的硫代絡合物Ru-3無論在熱力學和動力學上均比Ru-4發(fā)生類似反應生成絡合物Ru-5更有利（ΔG = 6.1 kcal mol^–1；ΔG^? = 11.7 kcal mol^–1）。因此，作者所觀察到的硫醇誘導H/D交換加速過程源于Ru-2和Ru-3的可逆活化過程。

（圖片來源：Nat. Chem.）

在成功發(fā)展了硫醇加速H₂氘化體系后，作者探索了利用簡單易得的H₂和D₂O一步實現(xiàn)烯烴的氘化。盡管在2009年Himeda課題組使用H₂和D₂O作為氘源，在銥催化下實現(xiàn)了烯烴的氘化，但該體系僅在酸性條件下有效，且只能引入兩個氘原子，并且底物范圍僅限于兩種α,β-不飽和二羧酸（Dalton Trans., 2009, 6286）。首先，作者選擇苯乙烯1a作為模板底物，對反應進行嘗試（Fig. 3a）。在沒有硫醇的情況下，反應16小時可以以80%的產率得到氫化產物2a，但是基本沒有氘化的產物生成。這是由于該系統(tǒng)中H₂和D₂O之間的H/D交換（TOF = 8 h^-1）對于原位生成的D₂來說太慢，無法與過量的H₂有利地競爭C=C氫化（Fig. 2a）。相比之下，在相同的條件下，加入0.5 mol%的HexSH，可以以95%的產率得到氘化產物D-2a，且每個分子引入了3.4個氘原子，而不僅僅是2個。此外，作者通過對產物進行核磁共振和氣相色譜/質譜分析表明，C=C發(fā)生了全氘化過程，但芳環(huán)上并沒有發(fā)生氘代，由此表明了此體系的良好選擇性。利用此方法可以有效將烯基轉化成生物活性分子中常出現(xiàn)的五氘代乙基，這是使用經(jīng)典的Pd/C，D₂反應所不能實現(xiàn)的。

接下來，為了深入理解反應機理，作者進行了控制實驗。當將硫醇的量增加了四倍之后，每個苯乙烯分子可以引入4.0個氘原子，但產率降低至40%。隨著硫醇濃度的升高，反應速率明顯下降，轉化率和產率也有所下降，這表明過量的硫醇抑制了苯乙烯的反應。這主要是由于苯乙烯的C=C鍵和Ru-1配位，從而產生與硫醇的配位競爭。此外，當使用乙苯2a為底物時，在類似的反應條件下并沒有觀察到氘代過程發(fā)生，這排除了苯乙烯加氫產物通過C-H活化的同位素交換過程。相比之下，當使用苯乙烯1a在相同的反應條件下反應時，其三氘化產物D-1a的產率為55%，而全氘化產物D-2a的產率為40%，這表明烯烴的H/D交換過程先于C=C氘化過程發(fā)生，由此反應了Ru-1的獨特反應性（Fig. 3b）。

由于通過一步合來實現(xiàn)烯烴全氘化的先決條件是在加氫之前生成D₂和Ru-D物種（Fig. 3c）。因此，這里就要強調硫醇的關鍵作用，它作為一個TCL，在整個催化過程中間歇性地與釕中心配位和解離。通過DFT計算，作者得出烯烴C(sp²)-H鍵的氘化是通過苯乙烯可逆的插入Ru-D鍵進行的，比C=C的氘化過程快得多（Fig. 3d）。

最后，作者對此轉化的底物適用性進行了考察（Table 1）。實驗結果表明在Ru-1 (0.2 mol%), cyHexSH (2 mol%), H₂ (0.5 bar), D₂O (1.0 mL), THF的反應條件下，不同取代的烯烴均具有良好的兼容性，以74-99%的產率得到相應的氘化產物D-2a-D-2u，且大多數(shù)氘代氫原子個數(shù)均大于4個。遺憾的是，此體系對活化的烯烴，如烯基砜（1v），具有較差的反應性。值得注意的是，此反應還可以兼容一系列生物活性分子骨架，如Fenofibrate、Estrone和Dehydroepiandrosterone等，進一步證明了此方法的實用性（D-2ab-D-2ad; 94-97%）。