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JACS：Tobias Ritter課題組喹啉的選擇性C-H氟化

來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2023-09-25

導(dǎo)讀：近日，德國馬克斯-普朗克研究所Tobias Ritter課題組報道了一種新型的C-H親核氟化策略，涉及異步協(xié)同式（asynchronous concerted）F?-e?-H+轉(zhuǎn)移的鏈過程而不是形成氮雜芳烴Meisenheimer中間體的過程。同時，利用協(xié)同親核芳香取代策略，首次實現(xiàn)了喹啉衍生物的親核氧化氟化反應(yīng)。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c07119

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

芳香族C-H鍵到C-F鍵的單步轉(zhuǎn)化是一種極具吸引力的方法，該方法無需進行預(yù)官能團化操作即可獲得具有價值的氟化產(chǎn)物，這些氟化產(chǎn)物廣泛應(yīng)用于藥物和材料化學(xué)中。然而，對于官能團化分子的選擇性芳香族C-H鍵的氟化卻較少有相關(guān)的報道，部分原因是氟的高電負(fù)性和氟的小離子半徑導(dǎo)致了與C-F鍵形成相關(guān)反應(yīng)的能壘很高，從而使金屬氟化物的還原消除變得困難。因此，芳香族C-H的氟化，迄今為止只有少數(shù)成功的例子。其中，六元氮雜芳烴的氟化更具挑戰(zhàn)性，目前尚未實現(xiàn)C4-選擇性氟化反應(yīng)。缺電子的氮雜芳烴上的sp²-雜化氮原子使親電芳香取代（SEAr）變得困難，主要是由于形成高度不穩(wěn)定的潛在Wheland中間體（Figure 1a）。氮雜芳烴的自由基芳香取代，如Minisci-型反應(yīng)，可以構(gòu)建C-C、C-B和C-Si鍵，但不能構(gòu)建C-F鍵。親核氟化是具有挑戰(zhàn)性的，因為在氟化物加成形成Meisenheimer中間體后，必須除去氫化物后再進行再芳構(gòu)化。此外，氟化物Meisenheimer中間體的形成對氮雜芳烴是有利的（Figure 1b），這將需要容易地消除氫化物，這樣整體能壘就不會太大。到目前為止，只有通過AgF₂-介導(dǎo)的Chichibabin-型反應(yīng)實現(xiàn)了C2-選擇性氟化（Figure 1c）。雖然六元氮雜芳烴的C4-位是最具親電性，但該位置的C-H氟化尚未完成。近日，德國馬克斯-普朗克研究所Tobias Ritter課題組報道了一種新型喹啉衍生物的C-H氟化反應(yīng)，且避免了Meisenheimer中間體的形成（Figure 1d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Meisenheimer 配合物通常是S_NAr反應(yīng)的中間體。然而，在協(xié)同親核芳香取代（CS_NAr）中，Meisenheimer配合物是過渡態(tài)，在這種情況下避免了高能中間體的形成。因此，CS_NAr氟化可以提供機會來避免與從高能的Meisenheimer配合物中消除氫化物相關(guān)高能壘，以實現(xiàn)氮雜芳烴C-H氟化。因此，Ritter課題組試圖在質(zhì)子化喹啉附近生成離子對TEDA^2+?F^?（TEDA，N-(氯甲基)三乙烯二胺），用于潛在的協(xié)同F(xiàn)^?-e^?轉(zhuǎn)移，同時進行去質(zhì)子化（Figure 2a，鏈傳播）。前期，Ritter課題組利用雙陽離子自由基TEDA^2+?的高電子親和力進行了電荷轉(zhuǎn)移導(dǎo)向的自由基取代。因此，Ritter課題組設(shè)想TEDA^2+?F^?可能支持F^?-e^?-H⁺轉(zhuǎn)移（Figure 2a，A→D），然后在F^?進攻和C-H斷裂后，中間體進一步單電子氧化時，e^?轉(zhuǎn)移（D→A）鏈用于C-H氟化。在這種情況下，可以避免質(zhì)子化Meisenheimer中間體的形成，并且具有挑戰(zhàn)性的氟化也變得可行。Ar-H + Selectfluor → Ar-F + TEDA-H²⁺的整體雙電子反應(yīng)，將通過兩個單電子氧化還原過程和ET來實現(xiàn)，以維持鏈過程。

Selectfluor通過單電子還原引發(fā)鏈生成用于鏈傳播的TEDA^2+?F^?離子對，需要滿足以下條件：電子供體足夠強，可以在酸性條件下還原Selectfluor以生成足夠高濃度的TEDA^2+?，并且電子供體不應(yīng)與Selectfluor發(fā)生其它的副反應(yīng)。滿足這兩個要求的合適配合物可能是質(zhì)子化的氮雜芳烴本身的還原態(tài)，即N-雜環(huán)π-自由基F（Figure 2a，鏈引發(fā)）。同時，電子供體F可以向Selectfluor提供電子，以生成用于鏈傳播的TEDA^2+?F^?。激發(fā)態(tài)質(zhì)子化的氮雜芳烴E可能源于基態(tài)質(zhì)子化氮雜芳烴和三重態(tài)光敏劑（PS）之間的能量轉(zhuǎn)移（EnT）。為了有效地進行EnT，Ritter課題組選擇呫噸酮（xanthone）作為光敏劑，HCl和Et₃N·HCl分別用作H⁺和Cl^?供體時，在用365 nm LED照射時，可以56%的收率得到C4-氟化喹啉衍生物2（Figure 2b）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

協(xié)同機理。在引發(fā)生成TEDA^2+?F^?時，氟化物偶聯(lián)的電子轉(zhuǎn)移到質(zhì)子化的喹啉A，同時去質(zhì)子化，可生成中間體D（Figure 2a，鏈傳播）。富電子的π-自由基D可以被Selectfluor氧化形成氟化產(chǎn)物，并再生TEDA^2+?F^?。

分步機理1。TEDA^2+?F^?的氟化物可以進攻喹啉鹽酸鹽A形成Meisenheimer中間體B和TEDA^2+·，中間體B可進行ET-PT或HAT（A→B→D）。中間體B和TEDA^2+?之間反應(yīng)的ET活化能表明，Meisenheimer中間體B和TEDA^2+?不太可能形成穩(wěn)定的配合物（Figure 3a）。內(nèi)部反應(yīng)坐標(biāo)（IRC）分析表明，TEDA^2+?F^?的過渡態(tài)進攻喹啉鹽酸鹽A以及經(jīng)ET后，可直接生成產(chǎn)物，從而排除了沿反應(yīng)路徑存在額外的最大值（Figure 3b）。過渡態(tài)的自然鍵軌道分析（NBO）表明，在C-F鍵形成過程中存在一個顯著的電荷轉(zhuǎn)移過程（Figure 3b）。中間體B的計算HOMO（Figure 3a, bottom）表明，氟化物和烯胺單元對遠(yuǎn)離質(zhì)子供體的HOMO有主要貢獻。缺乏來自C-H鍵的HOMO貢獻表明，對于傳統(tǒng)的HAT途徑來說，C-H斷裂是困難的，這需要H⁺和e^?來自同一供體基團。

分步機理2。氟化物偶聯(lián)的電子轉(zhuǎn)移機理形成二氫喹啉自由基陽離子C和TEDA⁺的配合物，然后進行第二步去質(zhì)子化（A→C→D），也可能是可行的。然而，KIE實驗表明，協(xié)同的F^?-e^?-H⁺機理（A→D）或分步機理（A→C→D）具有可逆的去質(zhì)子化。根據(jù)計算，當(dāng)Cl^?或TEDA⁺用作質(zhì)子受體時，去質(zhì)子化在沒有顯著能壘的情況下進行（Figure 3d），這與從A到D的異步協(xié)同F^?-e^?-H⁺轉(zhuǎn)移機理一致。

鏈引發(fā)。氟化反應(yīng)效率與光敏劑的ET相關(guān)，但與它們的還原電位無關(guān)，這與形成質(zhì)子化喹啉的三重態(tài)的EnT過程一致（Figure 3e）。對照實驗表明，Cl^?平衡陰離子和Et₃N·HCl添加劑在提高反應(yīng)收率方面發(fā)揮了重要作用（Figure 3f），這可能表明Cl^?對質(zhì)子化喹啉的三重態(tài)有進一步的還原淬滅的作用。分子間自由基捕獲實驗表明，反應(yīng)形成了氯自由基。電化學(xué)研究表明，添加劑Et₃N·HCl不能被基態(tài)質(zhì)子化喹啉氧化。然而，用Et₃N·HCl還原激發(fā)態(tài)質(zhì)子化喹啉是可行的。氟化的量子產(chǎn)率為3.5%，與N-雜環(huán)π-自由基F和Cl·之間的反向ET（BET）一致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 4）。首先，一系列不同取代的喹啉衍生物，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4-24，收率為30-70%。其次，吡啶衍生物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物25-26，收率為30-45%。此外，該策略還可用于復(fù)雜分子的后期衍生化，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物27-28，收率為21-49%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

德國馬克斯-普朗克研究所Tobias Ritter課題組開發(fā)了一種電子轉(zhuǎn)移促進協(xié)同親核芳香取代的策略，提供了一種新型的氮雜芳烴C-H氟化的方法。同時，該策略證明了離子偶聯(lián)電子轉(zhuǎn)移是如何避免Meisenheimer中間體的形成。因此，該方法可以為離子轉(zhuǎn)移與氧化還原過程的偶聯(lián)設(shè)計提供一個假設(shè)，這可能為其它親核芳香族C-H功能化提供新的機理基礎(chǔ)。

文獻詳情：

Li Zhang, Jiyao Yan, Dilgam Ahmadli, Zikuan Wang, Tobias Ritter*. Electron-Transfer-Enabled Concerted Nucleophilic Fluorination of Azaarenes: Selective C?H Fluorination of Quinolines. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c07119

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