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抑郁癥是一種重要精神疾病，嚴重影響著人類健康，給社會和家庭帶來了巨大的經(jīng)濟和精神負擔。2000年臨床上意外發(fā)現(xiàn)：麻醉劑氯胺酮在低劑量下具有快速且長效的抗抑郁作用¹，被認為是“近半個世紀以來，在臨床精神病學領域最重要的發(fā)現(xiàn)”。因此理解氯胺酮抗抑郁的機理將提示抑郁癥發(fā)生的核心腦機制，并為發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物新靶點及研發(fā)高效、無毒的新型抗抑郁藥物提供科學依據(jù)。

繼2018年兩篇背靠背《Nature》長文揭示氯胺酮快速抗抑郁機制后^2,3，2023年10月18日，浙江大學腦科學與腦醫(yī)學學院、雙腦中心胡海嵐教授團隊再次在《Nature》雜志上發(fā)表題為“Sustained Antidepressant Effect of Ketamine through NMDAR Trapping in the LHb”的研究論文。該研究工作在前期快速抗抑郁作用機制的基礎之上，進一步回答了氯胺酮長時程抗抑郁的作用機制。這一研究成果完善了團隊先前提出的以外側(cè)韁核為核心的氯胺酮抗抑郁作用腦機制，形成了更為全面完整的理論體系，為優(yōu)化氯胺酮的臨床用藥策略，開發(fā)新型用藥方案提供了理論指導。

通常來說，藥物的半衰期越長，藥效也越持久。氯胺酮在小鼠中的半衰期是13分鐘，在人體中的半衰期是3小時。與如此短暫的代謝半衰期相悖的是其抗抑郁效果，在小鼠中持續(xù)至少24小時,在抑郁癥患者中維持一周左右。這種藥物半衰期與藥效時程間的巨大差異，不僅在生物學上是有趣的問題，并且有重要的臨床意義。

研究人員首先發(fā)現(xiàn)，在單次注射氯胺酮1小時后外側(cè)韁核中約有80%的NMDAR電流被抑制；但意外的是在24小時，在腦內(nèi)已檢測不到藥物的時間點，仍然有約50%的NMDAR電流被抑制。團隊推測這可能是由于氯胺酮與NMDAR之間特殊的相互作用方式所導致的。氯胺酮是一類特殊的use-dependent trapping blocker （“活動依賴的陷入式阻斷劑”）。它只會進入開放狀態(tài)的NMDAR進行阻斷，之后會滯留在NMDAR通道內(nèi)以一定的速度解離。團隊猜測，是否在體內(nèi)條件下解離速度很慢，滯留的藥物免于代謝酶的作用，從而長時程阻斷通道，持續(xù)發(fā)揮抑制作用。

為了驗證這一猜想，團隊在外側(cè)韁核腦片的電生理實驗中，在洗脫氯胺酮后再次激活外側(cè)韁核神經(jīng)元使NMDAR開放，使得原本結(jié)合在NMDAR上的氯胺酮分子被解離，繼而發(fā)現(xiàn)氯胺酮對NMDAR電流的持續(xù)抑制基本消失。

從以上體外實驗中得到啟發(fā)，研究團隊接下來嘗試了利用氯胺酮與NMDAR之間特殊的trapping作用模式，在體內(nèi)去調(diào)控氯胺酮的有效時長。

在抑郁狀態(tài)下，外側(cè)韁核神經(jīng)元持續(xù)激活，神經(jīng)元上的谷氨酸受體會處于持續(xù)打開的狀態(tài)。在這個打開的狀態(tài)下，根據(jù)物化動態(tài)平衡方程，當環(huán)境中氯胺酮的濃度遠高于兩者的解離常數(shù)Kd時，它們傾向于結(jié)合；而當環(huán)境中氯胺酮濃度遠低于解離常數(shù)Kd時，兩者傾向于解離。由此，研究人員通過操縱外側(cè)韁核神經(jīng)元活動撬動了調(diào)控氯胺酮抗抑郁時長的“杠桿”。他們在注射氯胺酮1小時之后（腦內(nèi)氯胺酮濃度較低時），通過光遺傳激活外側(cè)韁核神經(jīng)元，打開NMDAR促進氯胺酮的解離，發(fā)現(xiàn)24小時后氯胺酮對NMDAR的持續(xù)抑制作用消失。而反過來，當他們把激活外側(cè)韁核的時間調(diào)整到剛剛注射完氯胺酮之后（腦內(nèi)氯胺酮濃度仍然很高時），發(fā)現(xiàn)抗抑郁時間得到了有效的延長。

圖：操縱外側(cè)韁核神經(jīng)元活動雙向調(diào)控氯胺酮抗抑郁時長

這項基于藥代動力學和藥效學的研究揭示了氯胺酮獨特的藥化特征，不但為臨床上實現(xiàn)更低劑量用藥、更持久療效提供了理論指導，也將對新型抗抑郁藥物的改造提供方向和依據(jù)。

浙江大學醫(yī)學院腦科學與腦醫(yī)學學院/教育部腦與腦機融合前沿科學中心/腦機智能全國重點實驗室/良渚實驗室/新基石研究員胡海嵐教授是本文的通訊作者，博士生馬爽爽與博士后陳敏為共同第一作者。此外，華盛頓大學教授Christopher J. Lingle、浙江大學副教授楊艷、博士后姜易昊、博士生王俊盈、本科生王詩琦、團隊前成員崔一卉研究員、李碩博士、吳佐杭等也在其中做出了重要貢獻。本研究還得到了浙江大學段樹民教授、李浩洪教授、馬歡教授、張巖教授的大力支持。李啟靖教授、裴鋼教授、王路陽教授、張春雷博士、Carlos A. Zarate教授、陳偉教授、平淵教授、竺淑佳教授和吳承翰研究員為本研究提供了寶貴的指導和建議。該研究主要受科技創(chuàng)新2030重大項目、國家自然科學基金、廣東省重點領域研發(fā)計劃、上海高等研究院繁星科學基金、新基石科學基金等項目的資助。

胡海嵐實驗室近年來在社會競爭 (Science 2011, 2017; Neuron 2022; Cell 2023)和抑郁癥機制（Science 2013；Nature 2018a,2018b；Nature 2023)的研究中取得了一系列優(yōu)秀的成果。實驗室目前有多個方向的課題正在展開，誠招相關(guān)專業(yè)的特聘研究員、博士后和研究助理。

參考文獻： 

1.Berman, R. M. et al. Antidepressant Effects of Ketamine in Depressed Patients. Biol Psychiat 47, 351-354 (2000).

2.Yang, Y. et al. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature 554, 317-322, doi:10.1038/nature25509 (2018).

3.Cui, Y. et al. Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature 554, 323-327, doi:10.1038/nature25752 (2018).