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芐位立體中心在天然產(chǎn)物和藥物中普遍存在?；瘜W(xué)家們已經(jīng)發(fā)展出了一系列方法來實(shí)現(xiàn)芐位C-C或C-雜原子鍵的不對稱構(gòu)建。目前已知的方法包括使用手性助劑、金屬催化劑、有機(jī)催化劑和酶等策略。然而，盡管利用上述策略可以作為一種通用的方法來構(gòu)建芐基立體中心，但親核試劑與芐基正離子的催化對映選擇反應(yīng)仍然有待發(fā)展。在過去十年中，盡管這一策略曾被化學(xué)家嘗試且已被報(bào)道，但其通常會涉及氧化芳烴，其會穩(wěn)定相應(yīng)的芐基碳正離子為鄰醌或?qū)︴募谆铮虼讼拗屏诉@些方法的應(yīng)用范圍。最近，德國馬克斯-普朗克研究所Benjamin List課題組基于課題組前期所發(fā)展的具有高酸性和類酶受限空間結(jié)構(gòu)的手性催化劑IDPi，實(shí)現(xiàn)了將外消旋化的起始原料轉(zhuǎn)化為具有重要應(yīng)用價(jià)值的對映體富集的芐位立構(gòu)中心產(chǎn)物（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Science）

首先，作者選用rac-1-苯乙基-2,2,2-三氯乙酰亞胺酯1a作為碳正離子前體與親核試劑乙酸作為模板底物，對芐位C-O鍵的構(gòu)建反應(yīng)進(jìn)行探索（Fig. 2A）。通過一系列IDPi催化劑以及反應(yīng)參數(shù)的篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用2a作為催化劑，在Et₂O中，-90 ^oC反應(yīng)5天可以以73%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物3a（95:5 er）。在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此體系對一系列取代的三氯乙酰亞胺酯具有良好的兼容性，以53-78%的產(chǎn)率，93.5:6.5-94.5:5.5的er得到相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3d。其中，具有間位或?qū)ξ蝗〈牡孜锓磻?yīng)性最佳。此外，當(dāng)以丙酸為親核試劑時(shí)，IDPi催化劑2b展現(xiàn)出優(yōu)異的性能，以78-85%的產(chǎn)率，93.5:6.5-96:4的er得到相應(yīng)的產(chǎn)物3e-3h。當(dāng)作者在體系中使用氮親核試劑時(shí)，且使用基于BINOL骨架的F₈-取代IDPi催化劑2c，可以以57%-75%的產(chǎn)率，92.5:7.5-96:4的er得到相應(yīng)的產(chǎn)物4b-4e（Fig. 2B）。

（圖片來源：Science）

在成功實(shí)現(xiàn)了Br?nsted酸催化的不對稱C-O和C-N鍵形成S_N1反應(yīng)后，作者進(jìn)一步探索了利用類似方法實(shí)現(xiàn)C-C鍵構(gòu)建的可能性（Fig. 3）。當(dāng)作者使用1-苯乙基醋酸酯5a時(shí)，在IDPi催化劑2e的催化下與碳親核試劑烯醇硅醚2e反應(yīng)可以以85%的產(chǎn)率，92.5:7.5的er值得到相應(yīng)的產(chǎn)物6a。此外，作者對不同取代的1-苯乙基醋酸酯兼容性進(jìn)行了考察，同樣以良好的產(chǎn)率（84-96%）和對映選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物6b-6h（Fig. 3A）。值得注意的是，作者還對其它碳親核試劑的兼容性進(jìn)行了考察（Fig. 3B）。當(dāng)時(shí)用IDPi催化劑2g時(shí)，還可以與芳烴實(shí)現(xiàn)涉及芐基碳正離子的不對稱Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，以52-65%的產(chǎn)率，96:4-98:2的er得到相應(yīng)的產(chǎn)物7a-7d（> 50:1 rr）。

（圖片來源：Science）

為了深入理解芐基正離子S_N1反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)和計(jì)算研究（Fig. 4A）。首先，作者分別利用消旋的底物rac-1a和光學(xué)純的底物(R)-1a與(S)-1a在最優(yōu)條件下反應(yīng)時(shí)，所得到的產(chǎn)物3a的主要對映體相同，且產(chǎn)率基本相同。這與作者設(shè)想的離子對形成后，通過親核試劑進(jìn)攻芐位碳正離子機(jī)理（S_N1）相一致（Fig. 4B）。有趣的是，當(dāng)作者使用¹H NMR在-60°C下分別監(jiān)測每種底物[rac-1a，(S)-1a和(R)-1a]的C-O成鍵反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)兩種對映體的反應(yīng)速率相似，幾乎沒有動力學(xué)上的差異（Fig. 4C）。接下來，作者分別通過¹H NMR、¹³C NMR和HSQC來觀察離子對的形成，并通過核磁波譜清楚地表明不同的抗衡陰離子與碳正離子非常接近（Fig. 4D-4F）。最后，作者通過DFT計(jì)算展示了一系列催化劑與碳正離子的相互作用在形成主要對映體的過渡態(tài)過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用（Fig. 4G-4I）。

（圖片來源：Science）