（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）鈀催化策略是Csp2-Csp2交叉偶聯反應的首選方法。同時，鎳催化策略可以實現目前鈀催化策略無法實現的Csp2-Csp3鍵形成反應，因為鎳配合物更易進行單電子過程。例如，烷基鹵化物和Csp2-鹵化物之間的大多數還原性交叉偶聯反應都是通過單電子自由基鏈機理進行的，其中反應中生成的烷基自由基與氧化加成后形成的LnNiII(Csp2)(X)中間體進行反應，生成了LnNiIII(alkyl)(Csp2)(X)配合物。盡管烷基鹵化物與芳基或烯基鹵化物之間的許多還原性Csp2-Csp3交叉偶聯反應是已知的，但對于烷基鹵化物與乙烯基鹵化物或擬鹵化物C2H3X還原偶聯反應仍然難以捉摸（Scheme 1A and 1B）。此外，由于乙烯基的尺寸小，在乙烯基鹵化物氧化加成后形成的LnNiII(vinyl)(X)配合物易于在還原消除時與另一個LnNiII(vinyl)(X) 配合物發(fā)生轉金屬化以形成丁二烯（Scheme 1D）。目前，對于鈀催化還原性Csp2-Csp3親電交叉偶聯反應尚不成熟，這可能是由于難以控制烷基金屬配合物（通常是烷基鋅配合物）的氧化加成和轉金屬化的相對速率，以及β-氫的消除速率。為了避免烷基鹵化物的競爭性還原，需使用過量的烷基鹵化物，從而使該策略僅能用于一些簡單的分子的修飾。近日，德國馬普煤炭所Tobias Ritter課題組發(fā)現，烷基鹵化物和乙烯基噻蒽鎓VTT之間的還原性交叉偶聯可以通過緩慢加入乙烯基噻蒽鎓鹽和在溴化鎂的存在下來實現，以幫助烷基鋅物種向氧化加成后形成的LnPdII(vinyl)中間體的轉金屬化。烷基鹵化物可用作限制試劑（limiting reagent），并成功地應用于后期官能團化反應，例如類固醇表雄酮衍生物的乙烯化反應（Scheme 1C）。同時，處理乙烯基噻蒽鎓鹽比使用氣態(tài)乙烯鹵化物更實用。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以類固醇表雄酮衍生物作為模型底物，進行了相關偶聯反應條件的篩選（Table 1）。當以PdCl2(PPh3)2（5 mol %）作為催化劑，amphos（10 mol %）作為配體，Zn粉（1.5 equiv）作為還原劑，MgBr2（1.5 equiv）作為添加劑，在DMF溶劑中40 oC反應10 min后，緩慢滴加乙烯基噻蒽鎓鹽繼續(xù)反應2 h后，可以50%的收率得到乙烯基產物A，并伴隨著β-氫消除副產物B的生成，A : B的選擇性為1 : 0.15。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）緊接著，作者對反應的過程進行了研究（Scheme 2）。在鋅存在下， 2小時內僅消耗19%的乙烯基噻蒽鎓鹽，但10分鐘后可觀察到47%的還原性烷基碘的生成（Scheme 2A and 2B）。這些結果與已建立的鋅插入的內球層電子轉移機理一致，已知鋅插入是通過橋聯配體進行的，這對烷基碘比對乙烯基噻蒽鎓鹽更有利。鋅向烷基碘氧化加成過程中形成的烷基自由基被鋅捕獲，并且可以形成具有比烷基碘起始底物更高的非對映選擇性的產物（Scheme 2C）。當用每種純非對映體進行乙烯化反應時，沒有觀察到收率的顯著差異，這表明該過程沒有發(fā)生動力學拆分。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 1）。研究表明，一系列4-、5-、6-、7-和12-元環(huán)的環(huán)狀二級碘化物，均可順利反應，獲得相應的產物1-20，收率為32-54%。乙烯基溴化物也可用作與環(huán)狀二級烷基碘化物偶聯的乙烯化試劑，其收率與使用乙烯基噻蒽鎓鹽時相當（1、2、17、19和20）。與乙烯基噻蒽鎓鹽相比，非環(huán)狀二級烷基碘化物與乙烯基溴化物的反應更有效，這可能是由于乙烯基溴與鈀的氧化加成速率較慢導致（21和22）。然而，一級烷基碘化物和三級烷基碘化物未能有效的參與反應，可能是因為它們與二級烷基碘化物相比具有不同的鋅插入率導致。各種飽和雜環(huán)如氮雜環(huán)丁烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷和吡喃（17、20、4和5）以及螺環(huán)化合物（如2、8、11和19），均可順利進行乙烯化反應。通過使用乙烯基Grignard試劑進行的1-Boc-4-碘哌啶的傳統交叉偶聯反應，未能獲得產物20。4-乙烯基-L-脯氨酸（6），以前由N-Boc-trans-L-羥基脯氨酸分4步合成，是一種有用的砌塊，例如用于合成α-螺旋肽，但使用上述的方法可直接合成，作為最短的合成路線。在大多數情況下，反應以高度的非對映選擇性進行，如化合物1、3、5、7和18。此外，該反應具有出色的官能團耐受性，如腈基、烷氧羰基、縮酮、鹵素、酰胺等官能團均與體系兼容。芳基硼酸頻哪醇酯（3）也能夠在反應過程中保持完整，可以作為進一步多樣化的位點。值得注意的是，通過該策略還可以引入2H和13C標記的乙烯基化合物（13和15），這可以在藥物分子的開發(fā)和分析中發(fā)揮重要作用。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）德國馬普煤炭所Tobias Ritter課題組首次報道了烷基碘化物的還原乙烯化反應，可應用于復雜小分子的乙烯化反應，并可獲得其他方法難以獲得的化合物。值得注意的是，通過滴加乙烯基噻蒽鎓鹽和添加溴化鎂，解決了快速氧化加成與慢轉金屬化反應性的不匹配問題。處理乙烯基噻蒽鎓鹽代替氣態(tài)乙烯基溴化物更實用，尤其是在大規(guī)模應用中。作者提出了一種獲得乙烯基化烷基化合物的新方法，該方法擴展了目前可能的Csp2-鹵化物和烷基鹵化物之間的還原Csp2-Csp3交叉偶聯反應。文獻詳情：
Beatrice Lansbergen, Srija Tewari, Ireneusz Tomczyk, Maik Seemann, Henning Louis Buchholz, Daniel Chamier Cieminski, Mike Rippegarten, Fabio Julia, and Tobias Ritter*. Reductive Cross-Coupling of a Vinyl Thianthrenium Salt and Secondary Alkyl Iodides. Angew. Chem. Int. Ed. 2023,https://doi.org/10.1002/ange.202313659
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