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Angew：(+)-Discorhabdin V的首次全合成

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2023-11-24
導(dǎo)讀：近日，美國斯坦福大學(xué)Noah Z. Burns課題組與美國默克公司Eugene E. Kwan首次報道了(+)-Discorhabdin V的全合成，并對其所有的立體化學(xué)進(jìn)行了確定。為了合成吡咯并亞氨基醌骨架（pyrroloiminoquinone），作者采用了一種匯聚式的N-烷基化/氧化氨基環(huán)化/溴化的串聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)了兩個關(guān)鍵單元的拼接。然后，利用分子內(nèi)Heck反應(yīng)可在含有碳-氮橋聯(lián)的中間體中形成季碳中心，還原N,O-縮醛環(huán)化串聯(lián)過程引入了最終的哌啶環(huán)。此外，通過NOESY實驗數(shù)據(jù)和DP4 NMR概率計算，建立了(+)-Discorhabdin V的相對立體化學(xué)。天然產(chǎn)物的絕對構(gòu)型也已經(jīng)通過圓二色性（circular dichroism）和使用氨基酸衍生的手性起始底物來確定。該工作代表了僅有的兩份關(guān)于氮橋聯(lián)Discorhabdin全合成的報告之一，并為這些化合物的未來生物學(xué)評估鋪平了道路。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202315284
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

吡咯并亞氨基醌（pyrroloiminoquinone）生物堿是一類結(jié)構(gòu)多樣的高度氧化分子，具有一系列生物活性。其中，最為復(fù)雜和生物活性最強(qiáng)的是Discorhabdins（如1–5，F(xiàn)igure 1A），包含50多個成員。2016年，在對170298種粗天然產(chǎn)物提取物中進(jìn)行的篩選發(fā)現(xiàn)，某些Discorhabdins是缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1，一種有助于腫瘤發(fā)展的異動力轉(zhuǎn)錄因子）的抑制劑。雖然HIF抑制是一種有吸引力的抗癌策略，但迄今為止很少有治療方法進(jìn)入市場。進(jìn)一步的研究表明，鑒于某些C2-氮橋聯(lián)的Discorhabdins（如1）在體外的效力、體內(nèi)的效力和穩(wěn)定性方面的優(yōu)勢，它們特別適合作為HIF-1抑制劑。然而，對于此類氮橋聯(lián)的Discorhabdins的合成極具挑戰(zhàn)。近些年來，非橋聯(lián)的Discorhabdins的合成受到了廣泛的關(guān)注。目前，化學(xué)家們已經(jīng)報道了非手性Discorhabdin C（2）和外消旋Discorhabdin E（3）的幾種形式合成和全合成，對于吡咯并亞氨基醌的合成主要集中在制備makaluvamines及其相關(guān)化合物中的三環(huán)骨架或形成螺二烯酮。2003年，Kita課題組報道了首例Discorhabdin A（4）的不對稱全合成。最初，在碳-氮橋聯(lián)的Discorhabdin的研究中，Heathcock課題組首次利用分子內(nèi)取代反應(yīng)實現(xiàn)了氮橋聯(lián)環(huán)骨架的構(gòu)建。2021年，Tokuyama課題組描述了一種利用分子內(nèi)Heck反應(yīng)制備1中橋聯(lián)骨架的優(yōu)雅策略。然而，這兩項研究都產(chǎn)生了外消旋化合物。2023年，Tokuyama課題組完成了一個碳-氮橋聯(lián)的Discorhabdin的合成，其形式為(–)-Discorhabdin H（5）。此外，對于Discorhabdin V（1）首次于2004年分離出來，作為氮橋聯(lián)的Dscorhabdins及其衍生物的一個成員，但對于其相對與絕對立體化學(xué)仍有待進(jìn)一步的確認(rèn)。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。
目前，Discorhabdin全合成都依賴于一種策略，其中使用氧化苯酚螺環(huán)化來形成螺二烯酮五環(huán)（6，F(xiàn)igure 1B）。由于使這種中間體去對稱化或完成該反應(yīng)的對映選擇性版本具有挑戰(zhàn)性，作者選擇采用另一種方法（Figure 1C）。利用醛7通過還原N,O-縮醛環(huán)化制備1。砌塊8可通過砌塊9經(jīng)分子內(nèi)Heck反應(yīng)制備。砌塊9可由化合物10與11經(jīng)N-烷基化、氧化氨基環(huán)化和溴化的串聯(lián)反應(yīng)制備。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
砌塊10的合成（Scheme 1A）。以醇12為底物，在TBSCl/咪唑條件下進(jìn)行羥基的保護(hù)，并在 Pd(OH)2/C條件下進(jìn)行氫化反應(yīng)，可以85%的收率得到苯酚化合物13。化合物13在IBX（2-碘氧基苯甲酸）/DMF條件下進(jìn)行區(qū)域選擇性氧化，并在TsCl/Et3N/THF條件下進(jìn)行胺的保護(hù)，可以兩步70%的收率得到化合物14。化合物14在TBAF/AcOH/THF條件下進(jìn)行脫保護(hù)，并在MsCl/Et3N/DCM條件下進(jìn)行甲磺?；磻?yīng)，可以兩步81%的收率得到化合物10。值得注意的是，對于來自醇化合物12的這五步串聯(lián)過程，只需要一次柱色譜純化（總收率48%），并且可以在克級規(guī)模上可靠地進(jìn)行。此外，化合物10與15在Na2CO3/NMP/空氣條件下進(jìn)行胺化與氧化反應(yīng)，可以86%的收率得到化合物17。
砌塊11的合成（Scheme 1B）。以醇N-Boc-碘-L-丙氨酸甲酯18與乙烯基溴19為底物，在Pd(OAc)2/XPhos/ Zn條件下進(jìn)行Negishi偶聯(lián)反應(yīng)，可以64%的收率得到化合物20?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">20在DIBAL/DCM條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，可以91%的收率得到醛化合物21。化合物21與烯丙基三甲基硅烷在SnCl4/DCM條件下進(jìn)行烯丙基化反應(yīng)，可以81%的收率得到化合物22，dr為5:1。化合物22在TBAF/THF條件下進(jìn)行脫硅基化，并在乙酸酐/吡啶的條件下進(jìn)行羥基的乙?；磻?yīng)，可以88%的收率得到化合物23。化合物23在Hoveyda-Grubbs II條件下進(jìn)行閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)，可以83%的收率得到化合物11。值得注意的是，上述過程共涉及六步反應(yīng)，總收率為34%。
(+)-Discorhabdin V（1）的全合成（Scheme 1C）?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">11與10在DCM/TFA、Na2CO3/NMP以及NBS條件下進(jìn)行的氨基環(huán)化、氧化與溴化反應(yīng)，可以58%的收率得到化合物9。通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，化合物9在Pd(PPh3)4/PMP/NMP條件下進(jìn)行分子內(nèi)Heck反應(yīng)，并在LiOH?H2O條件下進(jìn)行全脫保護(hù)，在Boc2O/DMAP條件下進(jìn)行N-Boc保護(hù)，可以兩步36%的收率得到化合物24?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">24在NMI/bipy/CuBr/TEMPO條件下進(jìn)行伯醇的氧化反應(yīng)，在NH4OAc/AcOH/MeOH條件下進(jìn)行雙重縮合和環(huán)化反應(yīng)以及在NaCNBH3條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，可以58%的收率得到化合物26。化合物26在(COCl)2/DMSO/ Et3N條件下進(jìn)行氧化反應(yīng)，并在pyr?HBr3/DCM以及CeCl3?7H2O/MeOH/NaBH4條件下進(jìn)行溴化與還原反應(yīng)，可以兩步31%的收率得到化合物28。化合物28在DCM/TFA條件下進(jìn)行Boc的脫保護(hù)，可以90%的收率得到(+)-Discorhabdin V（1）。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者還對(+)-Discorhabdin V的相對立體化學(xué)進(jìn)行了研究（Figure 2）。通過相對立體化學(xué)的研究表明，H3和α-H1之間有很強(qiáng)的NOE，這強(qiáng)烈地指向1中所示的C3處的立體化學(xué)。通過對1和epi-1的DP4計算分析表明，化合物1分離NMR數(shù)據(jù)匹配的概率為97.8%，更符合要求。通過絕對立體化學(xué)的研究表明，由于手性來源于L-丙氨酸衍生物，這確證了(+)-Discorhabdin V的絕對立體化學(xué)。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

美國斯坦福大學(xué)Noah Z. Burns課題組與美國默克公司Eugene E. Kwan首次報道了一種碳-氮橋聯(lián)(+)-Discorhabdin V的全合成，關(guān)鍵策略如下：（1）利用多步反應(yīng)構(gòu)建砌塊10和11；（2）利用N-烷基化/氧化氨基環(huán)化/溴化的串聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)了砌塊10和11的拼接；（3）利用分子內(nèi)Heck反應(yīng)構(gòu)建橋聯(lián)雙環(huán)骨架；（4）利用一鍋氧化/N,O-縮醛環(huán)化/縮醛還原實現(xiàn)了天然產(chǎn)物內(nèi)環(huán)的構(gòu)建；（5）證實了Discorhabdin V的相對和絕對立體化學(xué)。作者相信，用于合成對映體純的Discorhabdin V及其衍生物的簡潔而匯聚式的方法將有助于進(jìn)一步研究橋聯(lián)Discorhabdins作為HIF抑制劑的潛力。

文獻(xiàn)詳情：

Brandon C. Derstine, Alina J. Cook, James D. Collings, Joseph Gair, Josep Saurí, Eugene E. Kwan,* Noah Z. Burns*. Total Synthesis of (+)-Discorhabdin V. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202315284

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