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在現(xiàn)代藥物化學(xué)中，用富含sp³的生物電子等排體取代平面苯環(huán)可以提高代謝穩(wěn)定性、膜滲透性和溶解度。在過去的幾十年里，化學(xué)家們通過[1.1.1]-螺槳烷的官能團化或基于BCP試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，已經(jīng)實現(xiàn)了多種取代BCPs的合成，如BCP胺、BCP芳烴、BCP烷烴和BCP芳醚。然而，對于醇與BCP骨架的直接烷基化反應(yīng)，仍有待進一步的探索。近日，德國馬克斯普朗克煤炭研究所Tobias Ritter課題組首次使用BCP-噻蒽鎓（TT⁺）試劑，實現(xiàn)了醇的雙環(huán)戊基化反應(yīng)（bicyclopentylation）。與通過碳陽離子中間體將醇與三級親電試劑（如溴代叔丁烷）進行烷基化不同，該方法通過金屬介導(dǎo)的自由基過程進行，可繞過不穩(wěn)定的BCP陽離子。機理研究表明，TT可能潛在地充當(dāng)光氧化還原催化劑與銅催化劑之間的電子轉(zhuǎn)移介質(zhì)。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

烷基芳基醚是藥物活性化合物中的重要結(jié)構(gòu)單元，如氟西汀、Butoxycaine、沙芬酰胺和普侖司特。目前，羥基取代的BCP與烷基化試劑的烷基化反應(yīng)是合成BCP烷基醚的常用方法。因此，在強堿條件下進行的傳統(tǒng)Williamson醚合成方法中，僅限于反應(yīng)性的一級親電試劑，如芐基溴（Figure 1A，left）。同時，基于BCP試劑對醇進行雙環(huán)戊基化反應(yīng)是合成三級烷基醚的另一種概念上不同的方法，但極具挑戰(zhàn)（Figure 1A，right）。前期，Baran（Nature 2019, 573, 398.）和Ohmiya（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 1211.）課題組分別報道了通過電化學(xué)和有機光氧化還原催化策略，以三級烷基羧酸和醇為底物，優(yōu)雅地合成了大位阻的二烷基醚。成功的關(guān)鍵在于在非酸性條件下生成三級碳陽離子或類碳陽離子中間體，這些中間體隨后可以被醇親核試劑捕獲。然而，BCP羧酸作為橋頭3°碳陽離子前體，在這些條件下不能提供相應(yīng)的產(chǎn)物（Figure 1B），這可能是因為BCP陽離子中間體的穩(wěn)定性低。迄今為止，BCP金屬、BCP鹵化物、BCP硼酸鹽、BCP胺和BCP羧酸鹽衍生物是構(gòu)建BCPs最常用的試劑。然而，它們中沒有一種用于醇的官能團化以構(gòu)建醚鍵。近日，Tobias Ritter課題組開發(fā)第一個使用BCP?TT⁺試劑實現(xiàn)了TM-催化醇的雙環(huán)戊基化反應(yīng)（Figure 1C）。其中，反應(yīng)可以通過還原生成BCP自由基A來進行。隨后，BCP自由基被金屬醇鹽中間體B捕獲，形成Cu(III)中間體C，其經(jīng)過還原消除以形成C?O鍵。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-甲氧基苯乙醇1a與三氟甲基雙環(huán)戊基噻蒽鎓鹽（CF₃-BCP?TT⁺BF₄^?，1b）作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Figure 2A）。當(dāng)以Cu(acac)₂（50 mol %）作為催化劑，Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆（2 mol %）作為光催化劑，Na₂CO₃（1.0 equiv）作為堿，3?分子篩作為添加劑，460 nm藍色LEDs作為光源，在MeCN溶劑中30 ^oC反應(yīng)24 h，可以85%的收率得到產(chǎn)物1。

同時，作者還對反應(yīng)的機理進行了研究（Figure 2B）。Stern-Volmer研究結(jié)果表明，Cu(acac)₂和噻蒽（TT）有效淬滅了光激發(fā)敏化劑（Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆）的發(fā)光（Figure 2B）?；谏鲜龅难芯恳约跋嚓P(guān)文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 2C）。首先，LnCu^II經(jīng)SET后生成活性催化劑LnCu^I。誘導(dǎo)后，反應(yīng)可以通過TT還原淬滅激發(fā)的Ir(III)光氧化還原催化劑來進行。其次，在激發(fā)的Ir(III)光催化淬滅后，Ir(II)配合物可以還原BCP?TT⁺鹽，生成BCP自由基III。TT自由基陽離子可以氧化Cu(I)催化劑生成Cu(II)催化劑，可與O-親核試劑進行配體交換。與中間體III的氧化連接（oxidative ligation）得到Cu(III)配合物IV。最后，中間體IV經(jīng)還原消除后形成所需產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 3）。首先，在Condition A條件下，一系列一級烷基醇，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物1-15，收率為55-90%。其次，在Condition B條件下，一系列二級或三級烷基醇，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物16-25，收率為61-96%。此外，含有氰基與全氟丁基取代的BCP，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物26-30，收率為54-91%。值得注意的是，該策略可用于一系列藥物分子的后期衍生化，進一步證明了反應(yīng)的實用性。同時，一系列活性的基團，如烷氧羰基、鹵素、炔基、烯基等，均與體系兼容。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應(yīng)機理進行了進一步的研究（Figure 4）。首先，反應(yīng)很可能通過自由基鏈轉(zhuǎn)移進行，在光化學(xué)引發(fā)后，TT自由基陽離子從起始底物轉(zhuǎn)移到產(chǎn)物上（Figure 4A）。對于鏈引發(fā)和傳播，CF₃-TT⁺（31）中C?S鍵的均裂是容易的，這是相當(dāng)穩(wěn)定的CF₃自由基的情況。然而，如DFT計算所支持的，其它取代基，如Me-TT⁺（33）中的甲基取代基，結(jié)合更強（Figure 4B）。其次，其它化合物也具有小的鍵離解能（BDE），可能參與產(chǎn)生鏈轉(zhuǎn)移的化合物不能合成，因為它們?nèi)狈Ψ€(wěn)定性。例如，31的二氟甲基類似物（32；Figure 4C）是不穩(wěn)定的，可能是由于從陽離子锍鹽中快速消除導(dǎo)致。氰基取代的BCP化合物1c是通過不同的程序合成的，并且顯示出不能擴展到其它親核試劑的獨特合成，可能是由于競爭性氧化還原化學(xué)，而不是氰化物被噻蒽鎓自由基陽離子氧化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Figure 5）。首先，以1b為底物，通過兩步反應(yīng)，可以兩步74%的總收率得到鹽酸氟西汀的BCP類似物36（Figure 5A）。同時，BCP試劑1c的氰基可以作為合成其它1,3-二取代BCPs的關(guān)鍵。例如，化合物37通過氰基水解以及隨后的烷基化后，可以三步48%的總收率得到BCP-butoxycaine（38）（Figure 5B）。類似地，化合物41經(jīng)水解和酰胺縮合后，可以三步45%的總收率得到BCP-普侖司特（42）（Figure 5D）。化合物39也可以選擇性地還原為BCP醛，從而能夠進行還原胺化，可以三步39%的總收率得到BCP-沙芬酰胺（40）（Figure 5C），這些類似物以前都沒有報道過。此外。BCP骨架中的氰基可以進一步轉(zhuǎn)化為甲基羧酸酯、甲基氨基、酰胺和氨基取代基，獲得相應(yīng)的衍生物44-47，收率為38-88%（Figure 5E）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）