（圖片來源：Nature）
雙分子均裂取代(SH2)催化的發(fā)展擴(kuò)展了交叉偶聯(lián)化學(xué)的范圍，其通過自由基分選機(jī)理使大量一級(jí)自由基與二級(jí)或三級(jí)自由基可以選擇性結(jié)合。仿生SH2催化可以用于常見原料化學(xué)品（如醇、酸和鹵化物）的結(jié)合，以構(gòu)建C(sp3)-C(sp3)鍵。而利用商業(yè)可得的烯烴對(duì)這兩種不同自由基的分類能力，以三組分的方式來實(shí)現(xiàn)兩根C(sp3)-C(sp3)鍵的同時(shí)構(gòu)建，可以加快復(fù)雜分子和類藥化學(xué)品的構(gòu)建。然而，在非活化烯烴存在下，親電自由基和一級(jí)親核自由基的同時(shí)原位形成是存在的主要問題，其通常會(huì)導(dǎo)致自由基重組、氫原子轉(zhuǎn)移、歧化和其它反應(yīng)途徑的發(fā)生。最近，美國(guó)普林斯頓大學(xué)默克催化中心David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了一種雙分子均裂取代催化策略，其通過大小和電性來區(qū)分原位形成的三類不同自由基物種，從而區(qū)域選擇性的實(shí)現(xiàn)雙烷基化（Figure 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。
作者設(shè)想此烯烴的雙烷基化反應(yīng)可能通過Figure 2所示的機(jī)理進(jìn)行。一級(jí)醇1在NHC上縮合原位形成加合物2。同時(shí)，光催化劑3在藍(lán)光激發(fā)下可獲得長(zhǎng)壽命的三線態(tài)激發(fā)態(tài)4 (E1/2red[*IrIII/IrII] = +1.21 vs MeCN中的飽和甘汞電極(SCE)。Stern-Volmer分析表明，4與2發(fā)生了還原淬滅。隨后通過去質(zhì)子化和β-裂解，得到所需的一級(jí)烷基自由基(6)和芳香化副產(chǎn)物。接下來，一級(jí)烷基自由基可以被高價(jià)鎳SH2催化劑7捕獲，生成鎳-烷基絡(luò)合物8。為了完成光催化循環(huán)，還原態(tài)的IrII(9)能夠還原α-?；榛?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">10（或dMesSCF3(OTf)），從而產(chǎn)生親電的碳中心自由基(11)，其可以與非活化烯烴(12)加成。自由基探針支持反應(yīng)中可以形成能夠進(jìn)一步官能團(tuán)化的三級(jí)自由基(13)。這種親核的三級(jí)自由基可以與8發(fā)生SH2反應(yīng)，從而使7再生并形成所需的二烷基化產(chǎn)物(14)。此反應(yīng)成功的關(guān)鍵是對(duì)多種瞬態(tài)自由基進(jìn)行了自由基分類，包括電子上的（通過加成烯烴）和空間上的（通過與高價(jià)鎳絡(luò)合物的結(jié)合）。
隨后，在MeOH (2 equiv.), NHC-1 (2.1 equiv.), 吡啶 (2.1 equiv.), Ni(acac)2 (15 mol%), KTp* (15 mol%), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6 (1 mol%), dMesSCF3(OTf) (2 equiv.), 烯烴 (0.50 mmol), CsOAc (2.5 equiv.), TBME/tAmOH (1:1, 0.05 M), 藍(lán)光照射的條件下，作者考察了烯烴偶聯(lián)配偶體的底物范圍（Figure 3）。鑒于三氟甲基和二氟乙酰胺基在藥物發(fā)現(xiàn)中的重要性，作者選擇三氟甲基和二氟乙酰胺自由基作為親電烷基自由基。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列烯烴均具有良好的兼容性。其中具有相對(duì)較低π-親核性的非活化末端烯烴可以以良好的實(shí)現(xiàn)雙烷基化，包括質(zhì)子官能團(tuán)（15, 71%; 16, 63%）和不穩(wěn)定的烯丙基芐基C-H鍵（17, 70%; 18, 72%）。此外，配位飽和的SH2催化劑不能發(fā)生氧化加成過程。因此，含有芳基鹵和烷基鹵的烯基醚和烯酰胺都能良好的實(shí)現(xiàn)此二烷基化反應(yīng)，以57-85%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物19-21。通過4,5,6和7元環(huán)以及非環(huán)1,1-二取代烯烴可以實(shí)現(xiàn)季碳中心的構(gòu)建（22-27，57-79%）。值得注意的是，在此體系中，三級(jí)硼酸酯(28)，醚(29)和脲(30)均可有效地形成。此外，一系列1,2-二取代烯烴和三取代烯烴同樣可以兼容，以57-64%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的雙烷基化產(chǎn)物30-34。高興的是，efinconazole (35, 77%), paroxetine衍生物(36, 43%), vinclozolin (37, 62%), retapamulin (38, 76%), quinine (39, 59%), ataluren衍生物(40, 79%)均可以良好的效率實(shí)現(xiàn)二烷基化，表明該反應(yīng)可以耐受叔胺、醇、硫化物、奎寧和易于氧化加成的噁二唑等官能團(tuán)。
接下來，作者考察了其它親電自由基偶聯(lián)配偶體的兼容性（Figure 4）。一系列藥物相關(guān)的烷基片段均可通過此策略引入到分子內(nèi)。包括不同取代的烷基氯和醇類均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以55-81%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物41-64。其中，烷基氯化物由于其易于合成、商業(yè)可用性好且比其溴對(duì)應(yīng)物更穩(wěn)定，因此被選擇作為自由基前體。包括α-酯基，α-二氟酯基，乙酰胺基、二氟乙酰胺基等均可兼容。此外，包括13CH3OH (51), threonine (53), serine (54), guaifenesin (55), 二醇(56, 57)等一系列化合物均可參與轉(zhuǎn)化，證明了此反應(yīng)的良好兼容性。David W. C. MacMillan課題組報(bào)道了利用SH2催化策略實(shí)現(xiàn)了非活化烯烴與烷基氯化物和醇的雙烷基化反應(yīng)。該反應(yīng)包含原位形成的三類不同自由基物種，并通過大小和電性來進(jìn)行區(qū)分，從而區(qū)域選擇性地形成相應(yīng)的雙烷基化產(chǎn)物。值得注意的是，包括三級(jí)胺、醇、芳基鹵等一系列活性官能團(tuán)均可兼容。此反應(yīng)的發(fā)展為富含C(sp3)藥學(xué)相關(guān)分子的合成提供了一種通用的、模塊化反應(yīng)策略。此方法的發(fā)展為C(sp3)-C(sp3)成鍵的烯烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)發(fā)展提供了新的思路。文獻(xiàn)詳情：
Johnny Z. Wang, William L. Lyon, David W. C. MacMillan*. Alkene dialkylation by triple radical sorting. Nature, 2024, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07165-x.
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