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近日，南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院唐斕團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院南海海洋研究所周雪峰團(tuán)隊(duì)在基于藥物先導(dǎo)物ADME/T的成藥特性設(shè)計(jì)海洋藥物靶向治療腎臟疾病研究中獲得重要進(jìn)展，相關(guān)成果“A novel marine-derived anti-acute kidney injury agent targeting peroxiredoxin 1 and its nanodelivery strategy based on ADME optimization” 在線發(fā)表在中國科技期刊卓越行動計(jì)劃領(lǐng)軍期刊《藥學(xué)學(xué)報(bào)》英文刊(Acta Pharmaceutica Sinica B)(IF14.5)上，周雪峰研究員和唐斕教授、涂盈鋒教授為本文共同通訊作者。

團(tuán)隊(duì)基于多年合作基礎(chǔ)，從海洋微生物中篩選發(fā)現(xiàn)了一系列具有腎癌或腎病治療潛力的粉蝶霉素糖苷類新穎先導(dǎo)化合物（J Med Chem 2019, 62, 7058；J Med Chem 2021, 64, 9943），特別是粉蝶霉素糖苷S14在治療急性腎損傷（AKI）中顯示了良好的開發(fā)前景（Theranostics 2022, 12, 7158）。團(tuán)隊(duì)前期通過化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)等多種手段，發(fā)現(xiàn)過氧化還原酶1（PRDX1）與受損腎臟部位中的氧化應(yīng)激密切相關(guān)。然而，S14靶向氧化應(yīng)激的機(jī)制尚不明確，以及較低的生物利用度和腎臟分布不足，限制了其作為抗AKI藥物的開發(fā)。

本研究進(jìn)一步證明了S14通過與PRDX1的Cys83結(jié)合增加過氧化物酶活性，并通過增加PRDX1核轉(zhuǎn)位激活Nrf2/HO-1/NQO1通路來抑制ROS的產(chǎn)生，從而在急性腎損傷（AKI）中發(fā)揮保護(hù)作用。同時(shí)，基于S14的ADME特性，設(shè)計(jì)了一種靶向腎臟受損部位的藥物遞送系統(tǒng)，對海洋來源的殼聚糖進(jìn)行修飾，構(gòu)建了一種pH敏感的靶向腎臟損傷分子 (KIM-1)的自組裝結(jié)構(gòu)的膠體，可以實(shí)現(xiàn)具有疏水鏈粉蝶霉素糖苷“精準(zhǔn)投遞”到腎臟受損部位。該系統(tǒng)通過延長S14血漿半衰期、增加AUC和腎臟分布，減緩經(jīng)藥物代謝酶UGTs的生物轉(zhuǎn)化，顯著改善了S14的ADME特性，優(yōu)化了粉蝶霉素糖苷作為治療腎臟疾病先導(dǎo)化合物的成藥性。

綜上，基于團(tuán)隊(duì)合作基礎(chǔ)，本研究闡明了海洋來源粉蝶霉素糖苷S14靶向PRDX1和抗AKI的新機(jī)制，同時(shí)通過構(gòu)建靶向KIM-1的藥物遞送系統(tǒng)，提高粉蝶霉素糖苷的ADME 特性和成藥性，從而為急性腎損傷的精準(zhǔn)治療提出一種新策略，推動海洋創(chuàng)新藥物的研發(fā)。

南方醫(yī)科大學(xué)博士研究生于萍和顧倓瑋為本文的共同第一作者。本研究依托于國家藥品監(jiān)督管理局藥物代謝研究與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣東省新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和中國科學(xué)院海洋生物資源與生態(tài)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等平臺。該研究得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、廣東省特支計(jì)劃團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目等資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.03.005