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具有阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體骨架的分子廣泛存在于人工催化劑、天然產(chǎn)物和藥物中。近年來(lái)，化學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一系列阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的選擇性合成方法。最近，Kim和Oh等人從韓國(guó)濟(jì)州島附近的深海海洋沉積物中分離出一種環(huán)狀肽，即Cihunamide B（1）。在結(jié)構(gòu)上，它具有前所未有的結(jié)構(gòu)，在由四個(gè)天然氨基酸單元組成的高張力的稠合大環(huán)肽內(nèi)具有阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體Trp-Trp交聯(lián)（Figure 1）。通過(guò)電子圓二色性（ECD）光譜和DFT計(jì)算確定了Cihunamides的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)構(gòu)型。在生物活性方面，它對(duì)革蘭氏陽(yáng)性病原體表現(xiàn)出抗菌活性，使其成為潛在的藥物發(fā)現(xiàn)抗生素種子化合物。然而，由于僅從自然界中分離出1.2 mg的Cihunamide B（1），其參與生物活性研究的機(jī)制細(xì)節(jié)尚不清楚。1的生物合成途徑涉及CYP450催化的兩種色氨酸之間的C?N鍵的氧化形成。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

近年來(lái)，化學(xué)家們已報(bào)道了一系列具有抗菌活性的環(huán)狀肽的全合成。2022年，Sarlah和Baran課題組分別報(bào)道了Darobactin A的全合成，這是一種雙環(huán)肽，其特征是兩個(gè)色氨酸殘基之間存在前所未有的連接，每個(gè)殘基都具有阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的特性。最近，Baran課題組還報(bào)道了Dynobactin A的首次全合成，這是另一種雙環(huán)肽天然產(chǎn)物，對(duì)類似于Darobactin A的革蘭氏陰性病原體表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗菌活性。此外，環(huán)狀肽內(nèi)的二芳基鍵充當(dāng)芳香族化合物之間的鍵，產(chǎn)生異常堅(jiān)固的鍵，其穩(wěn)定性和剛性超過(guò)傳統(tǒng)環(huán)狀肽，從而有助于保持其立體結(jié)構(gòu)。同時(shí)，具有二芳基連接的環(huán)狀肽表現(xiàn)出廣泛的顯著生物活性。然而，盡管Cihunamide B（1）具有結(jié)構(gòu)和生物活性的吸引力，但該化合物的合成方法尚未報(bào)道。近日，香港科技大學(xué)Hugh Nakamura課題組報(bào)道了一種簡(jiǎn)短與阻轉(zhuǎn)選擇性合成Cihunamide B（1）的方法。

首先，作者進(jìn)行了相關(guān)的逆合成分析（Figure 1）。以廉價(jià)易得的砌塊L-色氨酸衍生物2、1-溴-3-氟-2-硝基苯3、L-異亮氨酸衍生物4、L-天冬氨酸衍生物5和炔烴衍生物6作為起始底物。通過(guò)3與色氨酸衍生物2的S_NAr反應(yīng)引入芳環(huán)，然后用6的炔烴單元進(jìn)行分子內(nèi)Larock吲哚合成，從而合成前所未有的獨(dú)特的atrop-C?N鍵。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

Cihunamide B（1）的全合成如下（Scheme 1）：以1-溴-3-氟-2-硝基苯3和N-Boc-色氨酸衍生物2為初始底物，在NaOH/DMSO條件下進(jìn)行S_NAr反應(yīng)，可以定量的收率得到中間體7。值得注意的是，S_NAr反應(yīng)在40 g的規(guī)模上進(jìn)行，并且在沒(méi)有任何副反應(yīng)（例如外消旋化）的情況下，同樣可以定量的收率得到中間體7。同時(shí)，游離的羧酸對(duì)于防止外消旋化是重要的。中間體7與L-異亮氨酸衍生物4在SOCl₂/MeOH/HATU/DIPEA條件下分別進(jìn)行脫Boc保護(hù)、甲基酯化反應(yīng)與酰胺偶聯(lián)反應(yīng)，可以88%的收率得到中間體8。中間體8與L-天冬氨酸衍生物5在SOCl₂/MeOH/HATU/DIPEA條件下分別進(jìn)行脫Boc保護(hù)與酰胺偶聯(lián)反應(yīng)，可以89%的收率得到中間體9。中間體9與炔烴衍生物6（含有體積更大的TES基團(tuán)）在4M HCl/DCM/HATU/DIPEA條件下進(jìn)行脫Boc保護(hù)與酰胺偶聯(lián)反應(yīng)，可以89%的收率得到中間體10。中間體10在Fe/NH₄Cl條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，可以兩步43%的收率得到環(huán)化前體11。

通過(guò)對(duì)環(huán)化前體11的Larock大環(huán)化反應(yīng)的條件篩選后發(fā)現(xiàn)（Figure 2A），當(dāng)以Pd(OAc)₂（1.0 equiv）作為催化劑，tBu₃P·HBF₄（2.0 equiv）作為配體，DIPEA（10.0 equiv）作為堿，在甲苯溶劑中110 ^oC反應(yīng)12 h，可以68%的收率得到具有atro-Trp-Trp鍵的高度張力的環(huán)肽14。值得注意的是，該環(huán)化過(guò)程具有完美的阻轉(zhuǎn)選擇性。首先，在環(huán)化前體11的Larock大環(huán)化中，Pd與Ar?Br鍵發(fā)生氧化加成，生成中間體12。然后，中間體12進(jìn)行區(qū)域選擇性遷移插入到相鄰的三鍵上，避開(kāi)TES基團(tuán)，獲得具有所需的atrop-Trp-Trp鍵的環(huán)肽14。同時(shí)，通過(guò)¹H NMR實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，環(huán)肽14中的atrop-C?N鍵在熱力學(xué)上是穩(wěn)定的。此外，作者還通過(guò)相關(guān)的DFT計(jì)算對(duì)Larock大環(huán)化的阻轉(zhuǎn)選擇性進(jìn)行了研究（Figure 2B）。計(jì)算結(jié)果表明，中間體12具有壓倒性的穩(wěn)定性。同時(shí)，由于炔烴和苯胺部分的手性相對(duì)排列，而不是簡(jiǎn)單的空間避免，12而不是13的形成導(dǎo)致具有較小張力的環(huán)。

隨后，中間體14在Pd/C/H₂條件下進(jìn)行氫化反應(yīng)，并在NH₄Cl/HATU/DIPEA/DMF條件下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，可以兩步58%的收率得到受保護(hù)的Cihunamide 17。受保護(hù)的Cihunamide 17在LiOH/THF/H₂O/MeOH條件下進(jìn)行酯的水解反應(yīng)，并在TFA/DCM條件下進(jìn)行Boc和TES的脫保護(hù)，可以77%的收率得到Cihunamide B（1）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）