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Heilonine（1，F(xiàn)igure 1）由Kaneko等人于1989年從Fritillaria ussuriensis Maxim（也叫平貝母）中分離得到。Heilonine屬于藜蘆（Veratrum）甾體生物堿家族，其成員具有常見的C-nor D-homo甾體骨架（Figure 1A）。根據(jù)哌啶E環(huán)周圍的連接模式，藜蘆甾體生物堿可進一步分為三個亞科：Cevanine（1?5）、Jervine（6和7）和Veratramine（8和9）。其中，Cyclopamine（7）是最值得注意和研究的一種。它被鑒定為Hedgehog信號通路抑制劑，其類似物Patidegib目前正在進行癌癥治療的人體臨床試驗。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。

由于藜蘆甾體生物堿的結(jié)構(gòu)多樣性、復雜性和治療潛力，自20世紀60年代以來，它們的合成引起了人們的廣泛關(guān)注。1967年，Masamune課題組（J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 4521.）和Johnson課題組（J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 4523.）分別報道了47步的Jervine（6）和41步的Veratramine（8）的突破性全合成。這兩種合成都可以追溯到Hagemann’s酯。隨后，Kutney等課題組還報道了幾種Veratrum甾體生物堿的合成，包括1968年通過31步合成Verarine（9）與1977年通過28步合成Vetine（3）。2009年，Giannis課題組（Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 7911.）報道了一種由脫氫表雄酮分20步實現(xiàn)了Cyclopamine的半合成。2023年，Baran課題組（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 21760.）通過16步LLS對Cyclopamine進行了匯聚式和對映選擇性全合成，隨后高栓虎等課題組（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 25086.）在23步LLS進行了全合成。同年，羅佗平課題組（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 20202.）經(jīng)37步LLS首次全合成了高氧化的Zygadenine（5）。2021年，Rawal和Cassaidy課題組（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 16394.）報道了唯一一例Heilonine的全合成報道，涉及21個LLS步驟（總共30步；Figure 1B）。它們優(yōu)雅的合成特點是通過對映選擇性有機催化的Diels?Alder反應構(gòu)建具有三個手性中心的B環(huán)（10+11→12）和Rh-催化[2+2+2]環(huán)加成構(gòu)建芳香D環(huán)（13→14)。近日，美國埃默里大學代明驥課題組報道了一種由Wieland?Miescher酮和苯乙炔經(jīng)11或13步LLS實現(xiàn)了(+)-Heilonine的匯聚式全合成。

同時，作者進行了相關(guān)的逆合成分析（Figure 1C）。砌塊15作為合成Heilonine（1）的高級中間體。砌塊16經(jīng)Nazarov環(huán)化，可實現(xiàn)砌塊15中C環(huán)的構(gòu)建。砌塊17與砌塊18經(jīng)鈀催化羰基化偶聯(lián)反應，可實現(xiàn)砌塊15的合成，涉及AB環(huán)和DEF環(huán)的聯(lián)接。砌塊18可由手性Wieland?Miescher酮（23），在C6處進行選擇性的C?H羥基化反應制備。砌塊18可由砌塊19經(jīng)C-H官能團化反應制備。砌塊19可由砌塊20經(jīng)胺導向鈀催化羰基化C?H內(nèi)酰胺化反應制備。對于具有三個手性中心的砌塊20可由化合物21與化合物22經(jīng)Boc-導向與非對映選擇性的C?H鋰化以及鈀催化Negishi交叉偶聯(lián)反應制備。化合物21可以通過相應胺的Boc保護合成，化合物22可以通過苯乙炔的區(qū)域選擇性碘化制備。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊26的合成（Scheme 1A）：以化合物21和22為初始底物，在s-BuLi/TMEDA/ZnCl₂進行非對映選擇性的C?H鋰化反應以及在CPhos Pd G3/ CPhos條件下進行鈀催化Negishi交叉偶聯(lián)反應，可得到中間體24。同時，化合物24以高度區(qū)域選擇性和非對映選擇性的方式在C22處產(chǎn)生所需的立體化學。中間體24在TFA條件下脫除Boc后，可以兩步52%的總收率得到胺中間體25。中間體25在Crabtree’s cat./ H₂條件下進行導向和催化氫化反應，可以88%的收率得到單一非對映體中間體20。20在Pd(OAc)₂/Cu(OAc)₂/CO/air條件下進行氧化羰基化C?H內(nèi)酰胺化反應，可以82%的收率得到中間體19。中間體19在[Ir(cod)(OMe)]₂/L1/B₂pin₂條件下經(jīng)銥催化的C?H硼化反應，可以60%的收率得到含有Bpin基團的中間體17a。中間體19在[RhCp*Cl₂]₂/AgSbF₆/NIS/PivOH條件下經(jīng)銠催化C?H碘化反應，可以85%的收率得到含有碘基團的中間體17b。其中，以中間體17b為底物，在BH₃?THF條件下經(jīng)還原反應，可以95%的收率得到中間體26。

砌塊29的合成（Scheme 1A）：以Wieland?Miescher酮23為底物，在LiHMDS/HMPA/ Comins’試劑條件下進行三氟甲磺?；磻?，可以40%的收率得到中間體27。27在Pd(PPh₃)₄/(Me₃Sn)₂/LiCl條件下進行反應，可以83%的收率得到中間體28。通過對反應條件的嘗試后發(fā)現(xiàn)，中間體28與中間體26在Pd(PPh₃)₄/LiCl/CuCl/CO條件下進行鈀催化羰基化偶聯(lián)反應，可以68%的收率得到中間體29。

然而，中間體29在光化學（254 nm）條件下進行環(huán)化反應，可以25%的收率得到螺環(huán)化合物30，dr為2.7:1，而非目標產(chǎn)物。同時，中間體29在TfOH/HFIP條件下進行Nazarov環(huán)化反應，可得到中間體33（收率43%）、34（收率41%）和35（收率11%）的混合物。并且在體系無HFIP的情況下，可得到中間體33（收率58%）和34（收率23%）。這些結(jié)果表明，角甲基在C8處幾乎沒有發(fā)揮立體化學控制作用。

基于對上述的總結(jié)，作者設(shè)計了一種匯聚式合成(+)-Heilonine的路線（Scheme 1B）。以Wieland?Miescher酮23為底物，在p-TsOH?H₂O/HOCH₂CH₂OH條件下進行反應，可以91%的收率得到單縮酮中間體36。中間體36在Na₂-Eosin Y/456 nm LED/O₂條件下進行光氧化還原C-H氧化反應，可以45%的收率得到中間體37。中間體37在KOH/MeOH/H₂O條件下進行異構(gòu)化反應，可以38%的收率得到中間體38。中間體38在LiAl(Ot-Bu)₃H/HCl條件下進行還原與脫保護反應，在TBSOTf/2,6-二甲基吡啶條件下進行羥基的保護，可以兩步90%的總收率得到中間體40。40在NaHMDS/Comins’ reagent條件下進行三氟甲磺?；磻?，可以75%的收率得到中間體41。中間體41在Pd(PPh₃)₄/LiCl/(Me₃Sn)₂條件下進行鈀催化的錫化反應，可以97%的收率得到中間體42。中間體42與中間體26在Pd(PPh₃)₄/LiCl/CuCl/CO條件下進行Stille羰基化反應，可以73%的收率得到中間體43。中間體43在hυ (370 nm)/AcOH以及KOH條件下反應，可以69%的收率得到中間體44和45的混合物，44(cis)/45(trans)為1/1.7。同時，中間體44在i-Pr₂NH/MeOH條件下進行差向異構(gòu)化反應，可以59%的收率轉(zhuǎn)化為中間體45。中間體45分別在在NaBH₄/MeOH/THF條件下進行還原反應、在NaHMDS/CS₂/MeI/THF條件下進行羥基硫酯化反應以及在Et₃B/n-Bu₃SnH進行脫硫酯反應，可以三步64%的總收率得到中間體46。中間體46在TfOH條件下進行羥基的脫保護后，可以86%的收率得到(+)-Heilonine（1）。同時，中間體45在Zn/HCl條件下以及TfOH條件下反應，可以兩步24%的總收率直接得到(+)-Heilonine（1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）