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借氫反應(yīng)，是一種氧化還原中性反應(yīng)，該反應(yīng)不需要外加任何的氧化劑和還原劑，就能在一鍋中實現(xiàn)脫氫氧化、中間體轉(zhuǎn)換和加氫還原三步，將簡單的底物轉(zhuǎn)化為具有高附加值的產(chǎn)物。該級聯(lián)反應(yīng)是一個原子經(jīng)濟(jì)型和環(huán)境友好型的策略，以催化劑，如過渡金屬催化劑或者酶作為載體，其在氧化步驟奪取原料的氫，暫時儲存，在后續(xù)的還原步驟中再將氫還給產(chǎn)物。這一過程也叫做氫自動轉(zhuǎn)移。

圖1：借氫級聯(lián)的一般機(jī)理及催化劑

21世紀(jì)以來，過渡金屬催化的借氫反應(yīng)在如何高效、高選擇性的構(gòu)建C-N鍵和C-C鍵等方面的應(yīng)用得到了廣泛的研究，實現(xiàn)了多種高經(jīng)濟(jì)性的不對稱合成以及新穎手性雜環(huán)的制備。然而，這種策略主要依賴于昂貴的過渡金屬的使用，并且存在立體選擇性不易控制的缺點，直到最近才報道了高選擇性的借氫例子。與此同時，生物催化借氫策略因其環(huán)境友好、經(jīng)濟(jì)效益高、條件溫和、手性控制精確等優(yōu)點得到了廣泛的應(yīng)用。在生物催化系統(tǒng)中，氫的轉(zhuǎn)移通常是由酶活性位點內(nèi)的輔酶如NAD(P)+和NAD(P)H推動的，該過程對輔酶的依賴使得化學(xué)選擇性和立體選擇性可以在特定酶活性口袋的三維立體結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生。目前，生物催化借氫級聯(lián)有多種應(yīng)用，包括醇的外消旋化（方案1）與手性翻轉(zhuǎn)（方案2）、醇與胺之間的轉(zhuǎn)化（方案3、4、5、6）、烯丙醇轉(zhuǎn)化為飽和羰基（方案7）、雙醛轉(zhuǎn)化為酯（方案8）、α、β-不飽和醛轉(zhuǎn)化為飽和羧酸（方案9）等。

方案1：醇外消旋化的生物催化借氫級聯(lián)反應(yīng)

方案2：醇手性翻轉(zhuǎn)的生物催化借氫級聯(lián)反應(yīng)

方案3：醇轉(zhuǎn)化為伯胺的生物催化借氫級聯(lián)反應(yīng)

方案4：醇轉(zhuǎn)化為仲胺的生物催化借氫級聯(lián)反應(yīng)

方案5：α-羥基酸轉(zhuǎn)化為氨基酸的生物催化借氫級聯(lián)反應(yīng)

方案6：胺轉(zhuǎn)化為醇的生物催化借氫級聯(lián)反應(yīng)

方案7：烯丙醇轉(zhuǎn)化為飽和羰基的生物催化借氫級聯(lián)反應(yīng)

方案8：雙醛轉(zhuǎn)化為酯的生物催化借氫級聯(lián)反應(yīng)

方案9：α、β-不飽和醛轉(zhuǎn)化為飽和羧酸的生物催化借氫級聯(lián)反應(yīng)

生物催化借氫級聯(lián)相對于一般合成方法以及過渡金屬催化的借氫策略具有明顯的優(yōu)勢，它的對映體選擇性高，原子經(jīng)濟(jì)性高、環(huán)境友好，同時克服了過渡金屬催化有毒、昂貴、反應(yīng)條件苛刻等缺點，且醇類、胺類、醛類和酮類等不同類型的底物均能以較高的效率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物，并具有良好的立體選擇性。而在過渡金屬催化的借氫體系中，底物通常僅限于醇類。但目前用于借氫反應(yīng)的酶種類少、活性低，且相對于過渡金屬催化的借氫反應(yīng)，生物催化借氫反應(yīng)的應(yīng)用范圍小、底物范圍窄。同時，這一生物催化的借氫過程需要考慮其熱力學(xué)可行性，酶特異性、反應(yīng)動力學(xué)和輔因子再生等因素也至關(guān)重要。未來的研究將集中在尋找具有新催化活性的酶，將這種策略應(yīng)用于涉及各種底物和反應(yīng)條件的新化學(xué)轉(zhuǎn)化，以及通過定向進(jìn)化等技術(shù)增強(qiáng)酶的催化性能和底物相容性。此外，生物催化借氫級聯(lián)體系一般策略的開發(fā)完善，以及對反應(yīng)體系各項參數(shù)的優(yōu)化策略將導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率、立體選擇性和效率的更快和更有效的提高，加速其在工業(yè)上的廣泛應(yīng)用。

該研究得到國家自然科學(xué)基金（22371302）、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費 （2022-RC350-03） 及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然藥物及核藥基礎(chǔ)與新藥創(chuàng)制全國重點實驗室啟動經(jīng)費的支持。碩士研究生劉宗曉為論文第一作者，助理研究員高亞東博士在論文撰寫過程中做出了重要貢獻(xiàn)。

論文信息: Biocatalytic Hydrogen-Borrowing Cascade in Organic Synthesis，Zong-Xiao Liu, Ya-Dong Gao, Li-Cheng Yang. JACS Au 2024, 4, 877–892.

導(dǎo)師介紹

楊立成，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究員，助理教授，博士生導(dǎo)師。2010年畢業(yè)于西南大學(xué)藥學(xué)專業(yè)，獲得學(xué)士學(xué)位；2018年博士畢業(yè)于新加坡國立大學(xué)，師從趙宇教授從事金屬有機(jī)不對稱催化研究，應(yīng)用分子間環(huán)加成策略首次合成多種中環(huán)結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)了中環(huán)跨環(huán)重排等新穎反應(yīng)類型（ACIE 2017, JACS 2017，ACIE 2018, ACIE 2018, Nat Chem 2020）。2018-2022年在美國Scripps研究所Hans Renata課題組進(jìn)行博士后研究，研究內(nèi)容為非天然氨基酸、活性多肽、二萜等活性天然產(chǎn)物的化學(xué)酶法合成 (ACIE 2020)。2022年加入中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所開展獨立研究，研究方向包括酶催化、生物活性分子的化學(xué)酶法合成以及新藥發(fā)現(xiàn)等。

因研究需要，課題組招聘職工和博士后數(shù)名

職工：生物合成等相關(guān)學(xué)科背景，需有博士后科研經(jīng)歷。工作地點為北京，提供事業(yè)編制。研究內(nèi)容包括基因重組，異源表達(dá)，定向進(jìn)化，虛擬篩選，酶催化等。按藥物所規(guī)定執(zhí)行相應(yīng)薪酬待遇。課題組將支持申報職稱及科研項目。

博士后：年齡不超過35歲，近三年內(nèi)獲得博士學(xué)位，具有有機(jī)合成、生物合成等相關(guān)專業(yè)背景。以第一作者在本領(lǐng)域主流期刊發(fā)表過1篇以上SCI研究論文，具有良好的英語聽說能力。課題組將提供具有競爭力的薪酬待遇，支持申報國家“博新計劃”和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院“協(xié)和學(xué)者”等相關(guān)博士后人才計劃。具體可參考：https://www.pumc.edu.cn/sy_rczp/f2e4c123379a47b1b20a088678781163.htm。

申請方式：請將個人簡歷和研究工作總結(jié)發(fā)送到郵箱ylch@imm.ac.cn。

課題組主頁： https://www.x-mol.com/groups/Yang_Licheng