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Iboga-類型生物堿是一類非常著名的單萜類吲哚生物堿，大多數(shù)具有相似的骨架結(jié)構(gòu)，比如經(jīng)典的Iboga-類型吲哚生物堿具有吲哚環(huán)及異奎寧環(huán)并氮雜七元環(huán)的結(jié)構(gòu)。Iboga-類型生物堿顯示出了廣泛的藥理作用，如抗成癮、抗真菌、抗脂酶及抗HIV-1等。獨特的結(jié)構(gòu)以及潛在的活性，使得Iboga-類型生物堿成為了理想的合成目標。

這些結(jié)構(gòu)相似的天然產(chǎn)物在生源上有什么關聯(lián)呢，有人提出了如上圖所示的可能生源合成路徑，從關鍵的兩個天然產(chǎn)物ibogamine和ibogaine出發(fā)，經(jīng)由不同位置的氧化及重排反應，則可能實現(xiàn)一系列天然產(chǎn)物的全合成。

受生源合成的啟發(fā)，厙學功團隊希望先合成關鍵的天然產(chǎn)物tabertinggine(1) 及12-methoxy-tabertinggine(9)，再由氧化及重排反應合成其它類似的生物堿。而對于天然產(chǎn)物1和9的合成，從雙鍵處切斷，可以由化合物10通過分子內(nèi)縮合得到，化合物10由化合物11經(jīng)由簡單的轉(zhuǎn)化得到，11由化合物12和13通過Aldol反應合成，13由簡單化合物14和15合成。

具體合成路線如圖所示：從簡單化合物14和15出發(fā)，在HOAc條件下回流，經(jīng)串聯(lián)的Pictet?Spengler 環(huán)化/分子內(nèi)氨解得到化合物16，以優(yōu)秀的收率一步構(gòu)建兩個環(huán)，并為后續(xù)的官能團化做好了鋪墊，Boc保護吲哚氮原子，Aldol反應得到化合物11，再經(jīng)三步簡單的取代、消除、氫化反應得到化合物17，一步LiAlH4還原，將內(nèi)酰胺轉(zhuǎn)化為胺，同時酯基還原為羥基，脫去縮酮保護基，Swern氧化一級羥基接著分子內(nèi)縮合就以較高的收率得到天然產(chǎn)物1或者9，天然產(chǎn)物1由單晶確定其結(jié)構(gòu)及立體化學。

從天然產(chǎn)物1出發(fā)，在Zn，HOAc回流條件下，切斷碳氮鍵并發(fā)生分子內(nèi)氮雜Michael反應得到一對非對映異構(gòu)體化合物19，黃鳴龍還原得到天然產(chǎn)物ibogamine(3)及epi- ibogamine(20)。

與此同時，如生源合成所示，從天然產(chǎn)物9出發(fā)，經(jīng)由相同的轉(zhuǎn)化得到天然產(chǎn)物ibogaine(4)，ibogaine(4)在DMDO做氧化劑的條件下，在吲哚的三位氧化出羥基得到天然產(chǎn)物ibogaine hydroxyindolenine(5)，再在堿性條件下發(fā)生重排反應就可以90%的收率得到天然產(chǎn)物天然產(chǎn)物iboluteine(7)。另一方面，天然產(chǎn)物ibogaine(4)在I2，Na?CO?條件下發(fā)生氧化得到天然產(chǎn)物6，6再在H?O?條件下氧化斷裂得到天然產(chǎn)物ervaoffines D(8)，產(chǎn)率高達90%。

總之，厙學功團隊針對Iboga-類型的吲哚生物堿，在生源合成啟發(fā)下，合理設計合成路線，高效地完成了7個Iboga-類型的吲哚生物堿的全合成，整個合成過程步驟簡潔，產(chǎn)率優(yōu)秀，如關鍵的天然產(chǎn)物tabertinggine(1)就能10步完成，實現(xiàn)克級規(guī)模制備，產(chǎn)率高達40.8%，這對該系列其它天然產(chǎn)物的全合成及構(gòu)效關系研究具有重要意義。