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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

N-雜環(huán)吲哚和吲哚啉是醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)化學品和天然產(chǎn)物中重要的結(jié)構(gòu)骨架之一。其獨特的生物學和藥學特性使其成為抗病毒和抗炎試劑以及許多其它生物化學活性物質(zhì)的重要靶標。因此，在現(xiàn)代化學研究中，開發(fā)合成官能團化的吲哚和吲哚類化合物的策略仍然是一個重要的研究課題。雖然在過去的幾十年里，化學家們已經(jīng)發(fā)展了大量的合成策略，但是具有反應條件苛刻、化學計量過氧化試劑的使用以及底物局限性等不足。最近，德國海德堡大學A. Stephen K. Hashmi課題組發(fā)展了光介導的串聯(lián)環(huán)化反應，以高達81%的產(chǎn)率實現(xiàn)了官能團化吲哚和四氫喹啉的合成（Scheme 1）。化學加——科學家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學加APP關(guān)注。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者使用Boc保護的N-烯丙基胺1和溴乙酸乙酯2作為模板底物對此轉(zhuǎn)化進行了探索，并對反應條件進行了優(yōu)化（Scheme 2）。當使用1 (1.0 equiv), 2 (4.0 equiv), [Au₂(μ-dppm)₂]Cl₂, Na-ascorbate (0.5 equiv), Na₂CO₃ (3.0 equiv)，在干燥脫氣的MeCN (1.5 mL)中，UVA 光(λ = 340?400 nm)引發(fā)下室溫反應18小時可以以81%的產(chǎn)率得到相應的環(huán)化產(chǎn)物3?？刂品磻砻髟跊]有催化劑的情況下以及在室溫和60 ^oC的黑暗條件下反應并不能實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，由此表明反應經(jīng)歷了光化學轉(zhuǎn)化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了考察（Scheme 3）。實驗結(jié)果表明，一系列不同取代的烯丙基胺底物均具有良好的兼容性，以36-81%的產(chǎn)率得到相應的吲哚啉產(chǎn)物3aa-3ak。其中包括一系列不同的官能團，如氰基、三氟甲基、鹵素、酯基、烷氧基等均可兼容。此外，一系列不同的鹵代偶聯(lián)配偶體均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以14-55%的產(chǎn)率得到相應的吲哚啉產(chǎn)物3ba-3ea。其中，更親核的自由基導致產(chǎn)率急劇降低(3da和3ea)，這可能是由于富電子烯丙基的初始加成過程效率低所造成的。接下來，作者發(fā)現(xiàn)當使用高烯丙基胺作為反應物時，可以經(jīng)歷類似的環(huán)化過程，以42-61%的產(chǎn)率得到四氫喹啉產(chǎn)物4aa-4ad。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

由于原子轉(zhuǎn)移自由基加成（ATRA）反應是此轉(zhuǎn)化的主要競爭途徑。因此作者進行了進一步的實驗（Scheme 4a）。值得注意的是，當使用溴乙腈作為自由基源的時候，作者主要觀察到了相應的ATRA產(chǎn)物的形成。并且在標準反應條件下，分離的ATRA產(chǎn)物可以很容易地轉(zhuǎn)化為相應的環(huán)化產(chǎn)物。此外，作者還對胺保護基對反應的影響進行了探索（Scheme 4b）。實驗結(jié)果表明，Boc保護的底物具有最好的反應性，可能是由于其具有足夠的自由基穩(wěn)定特性以及立體特性。此外，Boc保護基的存在使得氮中心的孤對電子失活，從而阻止了其在還原淬滅循環(huán)中與光催化劑的競爭性相互作用。接下來，作者研究了構(gòu)建2號位官能團化吲哚的可行性。當使用Boc保護的底物19反應時，作者觀察到了ATRA產(chǎn)物的形成而不是環(huán)化產(chǎn)物（Scheme 4c）。然而，分離的ATRA產(chǎn)物可以很容易地通過酸性脫保護以及轉(zhuǎn)化，以90%的產(chǎn)率實現(xiàn)吲哚21的合成。此外，作者對產(chǎn)物3aa進行了DDQ（2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone）氧化，可以分別在光化學（53%）和熱化學（59%）條件下得到吲哚產(chǎn)物22（Scheme 4d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明此方法的合成潛力，作者實現(xiàn)了潛在治療阿爾茨海默癥的抗炎試劑AN669的合成（Scheme 5）。首先，利用4-烯丙氨基酚23可以以兩步99%的產(chǎn)率得到24，其可以利用此光化學反應策略以65%的產(chǎn)率得到25，其結(jié)構(gòu)由單晶確證。而25可以利用文獻報道的方法實現(xiàn)AN669的合成?？梢韵胂?，利用此方法還可以進一步實現(xiàn)一系列天然產(chǎn)物和藥物的合成，如基于色氨酸的骨架或生物堿等。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實驗結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應機理（Scheme 6）：該反應是由溴乙酸乙酯生成親電的一級烷基自由基引發(fā)的。利用其親電性，可以與富電子的雙鍵反應形成具有親核性的二級自由基。隨后可能會有兩種反應途徑。途徑A是在存在自由基穩(wěn)定基團（如Boc保護的胺基）的情況下通過自由基環(huán)化途徑反應，并通過電子的反向轉(zhuǎn)移和去質(zhì)子化形成了觀察到的產(chǎn)物。這一機理與所觀察到的芳環(huán)上連有吸電子基時產(chǎn)率較高相一致，由于誘導效應使環(huán)化速率提高了。路徑B包含由光催化劑直接氧化二級自由基中間體成碳正離子，并經(jīng)歷芳香親電取代反應實現(xiàn)環(huán)化。這兩種途徑對整個反應的貢獻程度很可能高度依賴于苯胺底物的性質(zhì)和所使用的反應條件。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）