（圖片來源：Nature）
多烯環(huán)化是生物學中最復雜且最具挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化之一。其可以在一步反應(yīng)中中，利用簡單的非環(huán)前體實現(xiàn)多根碳碳鍵、環(huán)體系和立體中心的構(gòu)建。而在構(gòu)建的同時實現(xiàn)產(chǎn)物立體化學的精確控制對化學家來說是一項艱巨的任務(wù)。特別是利用(3E,7E)-homofarnesol的多烯環(huán)化來合成天然存在且具有重要價值的(?)-ambrox是化學合成中長期存在的挑戰(zhàn)。最近，德國馬克斯-普朗克研究所Benjamin List課題組報道了在氟化醇的存在下，使用具有高Br?nsted酸性的IDPi催化劑，通過催化不對稱多烯環(huán)化，以良好的非對映選擇性和對映選擇性實現(xiàn)了(?)-ambrox和倍半萜內(nèi)酯天然產(chǎn)物(+)-sclareolide的合成（Fig. 1）。化學加——科學家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學加APP關(guān)注。首先，作者以(3E,7E)-homofarnesol 1a為模板底物，對其環(huán)化過程進行了條件篩選（Fig. 2a）。實驗結(jié)果表明，兩種不同條件下的兩種催化劑模式（IDPi 8d，HFIP；和 IDPi 8g，PFTB）成為以高產(chǎn)率、非對映和對映選擇性提供ambrox 2a的最佳體系。此外，作者通過將IDPi催化劑8g與具有高酸性但結(jié)構(gòu)約束較弱的PADI（N,N’-bistriflylphosphoramidimidate）催化劑9進行比較，后者產(chǎn)生了復雜的產(chǎn)物混合物，這進一步證明了受限活性位點的重要性（Fig. 2b）。在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對多烯環(huán)化反應(yīng)的規(guī)模化合成進行了考察。經(jīng)過催化劑的定量回收和純化，作者以52%的產(chǎn)率得到了5.2 g (-)-ambrox，dr = 92:8, er = 95:5，部分環(huán)化產(chǎn)物5和10的產(chǎn)率為47%（Fig. 2c）。這相當于在20小時的反應(yīng)時間內(nèi)有296 g l?1的理論體積生產(chǎn)率。目前最優(yōu)的(?)-ambrox生物催化生產(chǎn)工藝在72小時內(nèi)可實現(xiàn)300-450 g l?1 (3E,7E)-homofarnesol的完全轉(zhuǎn)化。將(3E,7E)-homofarnesic酸(很容易從(E)-nerolidol中獲得)在PFTB中的反應(yīng)條件下，可以以46%的產(chǎn)率，>7:1 dr和94:6 er得到所需的內(nèi)酯天然產(chǎn)物12（Fig. 2d）。為了深入了解多烯環(huán)化的機理，并探討其高化學選擇性、非映體選擇性和對映體選擇性的來源，作者進行了一系列控制實驗。從多烯1a形成三環(huán)2a的不同機理是可以想象的。從線性多烯構(gòu)建三環(huán)體系既可以通過協(xié)同的級聯(lián)環(huán)化進行，也可以通過形成單環(huán)和雙環(huán)中間體的完全逐步進行（Fig. 3a）。受動力學同位素效應(yīng)(KIE)研究的啟發(fā)，在天然豐度下探索Diels-Alder環(huán)加成的協(xié)同性質(zhì)，作者設(shè)想一個類似的實驗是否也可以得出對多烯環(huán)化性質(zhì)的了解。在協(xié)同多烯環(huán)化的情況下，由于每根化學鍵的形成都涉及到速率決定步驟，因此在所有雙鍵位置上都可能存在KIEs。在兩個獨立的實驗中(在-40 oC下轉(zhuǎn)化率分別為96%和91%)，在回收的(3E,7E)-homofarnesol中的每個雙鍵上均觀察到了較小但具有統(tǒng)計學意義的13C KIEs，這表明質(zhì)子化和C-C鍵的形成是同時發(fā)生的（Fig. 3b）。接下來，作者進行了氘標記研究，進一步闡明了IDPi催化多烯環(huán)化的機理，并探索了初始質(zhì)子化過程的選擇性。在協(xié)同多烯環(huán)化的情況下，單一氘化位點是可預期的，而多個標記位置將是逐步過程的特征。通過比較?40 °C下IDPi催化的多烯環(huán)化反應(yīng)所回收的產(chǎn)物2a的2H{1H}和1H NMR，作者發(fā)現(xiàn)了一個單一的氘化位點（Fig. 3c）。這表明在低溫(- 40 °C)，IDPi 8g存在下所形成的(?)-ambrox大部分是由協(xié)同多烯環(huán)化產(chǎn)生的。根據(jù)2H{1H}NMR得出，從γ-環(huán)homofarnesol 3c在-40 °C下通過逐步途徑形成(?)-ambrox的比例小于5%。而對赤道軸位置的高選擇性表明在內(nèi)烯烴上存在立體定向反平行加成。另一個重要的觀察結(jié)果是(3E,7E)-homofarnesol的內(nèi)部或近端雙鍵的質(zhì)子化或重原子化沒有產(chǎn)生任何副產(chǎn)物。相比之下，從IDPi催化的多烯環(huán)化中分離出的產(chǎn)物2a在多個位點上觀察到了氘的結(jié)合。由于在IDPi催化的多烯環(huán)化反應(yīng)中并沒有觀察到雙環(huán)副產(chǎn)物6，因此證實了IDPi催化劑對遠端雙鍵質(zhì)子化的高選擇性。接下來，作者通過將homofarnesol 1的所有可能的非對映體置于反應(yīng)條件下，進一步研究了IDPi催化的多烯環(huán)化的協(xié)同性質(zhì)（Fig. 3d）。對于每一種非對映體，各自的主要分離產(chǎn)物的形成可以用Stork-Eschenmoser假設(shè)來解釋，這與協(xié)同多烯環(huán)化過程相一致。此外，需要將反應(yīng)溫度提高到-30 oC才能轉(zhuǎn)化(3E,7Z)和(3Z,7Z)-homofarnesol (1c和1d)。作者認為在較低溫度下，結(jié)構(gòu)擁擠的底物，如1c和1d會無法進入受限的活性位點。最后，為了深入的理解不同非對映選擇性和對映選擇性的來源，作者進行了控制實驗（Fig. 4）。實驗結(jié)果表明IDPi的受限活性位點優(yōu)先選擇醇附近的更容易接近的雙鍵，而不是擁擠的環(huán)己烯。在此進行的機理研究的基礎(chǔ)上，作者認為催化劑8g達到所觀察到的高非映體和對映體選擇性的關(guān)鍵是協(xié)同反應(yīng)途徑優(yōu)于逐步過程。Benjamin List課題組報道了可規(guī)?；?/span>(3E,7E)-homofarneso不對稱多烯環(huán)化，實現(xiàn)了重要的(?)-ambrox的合成，解決了化學合成中長期存在的挑戰(zhàn)，并以前所未有的立體選擇性提供了所需的產(chǎn)物。相信該方法將在相關(guān)的多烯環(huán)化中得到廣泛應(yīng)用，并可能加速從現(xiàn)成的非手性起始原料實現(xiàn)天然產(chǎn)物和藥物的不對稱合成。文獻詳情：
The catalytic asymmetric polyene cyclization of homofarnesol to ambrox. Na Luo, Mathias Turberg, Markus Leutzsch, Benjamin Mitschke, Sebastian Brunen, Vijay N. Wakchaure, Nils N?thling, Mathias Schelwies, Ralf Pelzer, Benjamin List*. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07757-7.
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