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鈀催化的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)(SMC)反應(yīng)是目前制藥工業(yè)中最常用的碳-碳鍵構(gòu)建反應(yīng)。常用的方法通常需要使用堿，這限制了底物范圍。為了避免這一局限性，化學(xué)家們開發(fā)了耐堿的有機(jī)硼試劑、高效催化劑和不需要外部堿參與的反應(yīng)條件來實(shí)現(xiàn)Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)。然而，仍有許多硼酸不能兼容且必須經(jīng)歷保護(hù)才可使用，并且許多具有路易斯堿性的官能團(tuán)會(huì)使催化劑中毒。最近，德國馬克斯-普朗克研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）Tobias Ritter課題組發(fā)展了一類可在酸性條件下進(jìn)行的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)中形成了對(duì)酸穩(wěn)定的鈀離子對(duì)，且可以在無需堿參與的條件下進(jìn)行后續(xù)的轉(zhuǎn)金屬化過程，從而解決了長久以來Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)底物的局限性問題（Fig. 1）。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

（圖片來源：Nat. Synth.）

作者以噻蒽鎓鹽1-BF₄和苯硼酸作為模板底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了嘗試。首先，作者使用商業(yè)可得的Pd(0)絡(luò)合物[Pd(^tBu₃P)₂]為催化劑，分別在存在和不存在HBF₄時(shí)反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，酸不是交叉偶聯(lián)過程所必需的，但它是可以兼容的。此類兼容性使得底物在存在路易斯堿性官能團(tuán)的情況下能夠發(fā)生反應(yīng)，因?yàn)樗鼈兛梢栽谠煌ㄟ^質(zhì)子化保護(hù)，否則在堿性或中性條件下就不會(huì)發(fā)生反應(yīng)（Fig. 2a）。先前的研究表明，當(dāng)使用芳基鹵化物作為底物時(shí)，幾種堿性的官能團(tuán)在pH = 3?7下可以兼容。然而，在先前反應(yīng)條件下失敗的各種雜環(huán)底物在芳基噻蒽鎓鹽的酸性SMC中是可以兼容的。在芳基噻蒽鎓鹽的SMC中，是不需要其它SMC反應(yīng)所需的基本中間體的（Fig. 2b）：雖然氧化加成生成了陽離子芳基鈀配合物A，但是相應(yīng)的芳基硼酸會(huì)生成芳基三氟硼酸陰離子，或者是中性條件下生成噻蒽鎓鹽的四氟硼酸陰離子，或者是酸性條件下生成HBF₄（Fig. 2c）。且兩種離子中間體均會(huì)實(shí)現(xiàn)離子對(duì)B的生成。陰離子的芳基π-體系和陽離子鈀物種可能參與陽離子-π相互作用，這既可以促進(jìn)B的形成，又可以適應(yīng)在中性和酸性條件下進(jìn)行的轉(zhuǎn)金屬化過程。具有大位阻的單齒配體[Pd(^tBu₃P)₂]是最佳的鈀催化劑，這與離子對(duì)形成一致；第二個(gè)^tBu₃P由于位阻而傾向于與A配位，從而為底物的陽離子-π相互作用留下了一個(gè)配位位點(diǎn)。過往的研究表明，在氫氧化鋅存在的情況下，通過陽離子芳基鈀中間體實(shí)現(xiàn)硼與鈀的轉(zhuǎn)金屬化，但在酸存在的情況下該過程并不成功。本文所報(bào)道的反應(yīng)為SMC提供了一種能耐受化學(xué)計(jì)量強(qiáng)酸的轉(zhuǎn)金屬化途徑。為了更好理解離子對(duì)B的作用，作者評(píng)估了不同的酸和不能形成類似離子對(duì)的噻蒽鎓鹽陰離子（Fig. 2d）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明BF₄^-為最佳，可以以99%產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物2（entry 4）。

（圖片來源：Nat. Synth.）

接下來，作者通過核磁共振研究了苯硼酸與1-BF₄和HBF₄·Et₂O之間的反應(yīng)，建立了在酸性和中性條件下快速轉(zhuǎn)化為苯基三氟硼酸鹽的平衡（Fig. 3a）。在HBF₄存在的情況下，1-BF₄與鈀催化劑的氧化加成可以迅速進(jìn)行，從而產(chǎn)生鈀(II)中間體A(特別是3-BF₄)。雖然作者可以從核磁上觀察到，但由于其不穩(wěn)定無法實(shí)現(xiàn)分離（Fig. 3b）。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在3-BF₄中，BF₄^-陰離子和鈀陽離子之間存在弱相互作用，且作者可以觀察到兩個(gè)離子之間存在的NOE效應(yīng)，但配體的³¹P核和陰離子的¹⁹F核之間并沒有耦合關(guān)系。加入苯基三氟硼酸鹽后，核磁數(shù)據(jù)與離子對(duì)B的形成相一致。然而，在HBF₄存在下，通過內(nèi)標(biāo)核磁共振波譜測定，它確實(shí)能產(chǎn)生90%的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物2（Fig. 3b）。DFT計(jì)算表明，[H]⁺[Ph-BF₃]^-和[Ph-Pd^II]⁺BF₄^-(A)之間通過陰離子交換形成離子對(duì)B和HBF₄，并放出6.3 kcal mol^-1的能量（Fig. 3c），并且在B中的Pd-C(ipso)的距離為2.42 ?，與η¹配位相一致。關(guān)鍵的B轉(zhuǎn)金屬化的活化能為22.5 kcal mol^-1，對(duì)隨后易于發(fā)生的還原消除具有周轉(zhuǎn)限制?？紤]到這一反應(yīng)機(jī)理，作者還探討了芳基重氮鹽的SMC反應(yīng)，因?yàn)轭愃频碾x子對(duì)應(yīng)該也是可以得到的；然而，反應(yīng)需要提高溫度來克服轉(zhuǎn)金屬化的活化能壘，而由于芳基重氮鹽的熱不穩(wěn)定性，因此導(dǎo)致收率低得多。與芳基重氮鹽相比，芳基噻蒽鎓鹽是熱穩(wěn)定的，并且考慮到它們?cè)诤笃诠倌軋F(tuán)化過程中的簡單易得性，更容易實(shí)現(xiàn)離子對(duì)的形成?？傮w來說，它們需要具備足夠穩(wěn)定和足夠活潑的特征。

（圖片來源：Nat. Synth.）

最后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Fig. 4）?？傮w來說，當(dāng)使用硼酸作為起始原料時(shí)，大量與傳統(tǒng)SMC反應(yīng)條件不相容的底物均可直接參與轉(zhuǎn)化，以61-98%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物6-34。其中包括一系列對(duì)堿敏感的雜芳基硼酸，如2-噻吩基(18, 20)、2-呋喃基(19)、2-苯并呋喃基(21)、5-嘧啶基(22)、3-吡唑基(23)、2-吡喃基(24)和4-異噁唑基(25)等。值得注意的是，一系列生物活性分子，如clofibrate、nefiracetam、pyriproxyfen和etofenprox等，進(jìn)一步證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。

（圖片來源：Nat. Synth.）