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α-羥基-γ-氨基酸(別名γ-氨基-α-羥基丁酸：AHBAs)是一類特殊的γ-氨基丁酸GABAs，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景，是半合成氨基糖苷類特種抗生物素的首選分子，亦是神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑和抗癌藥物的關(guān)鍵成分。AHBAs的常規(guī)合成是以谷氨酸為原料，經(jīng)氨基羥化，分子內(nèi)脫水環(huán)化，胺解，Hofmann消除而實(shí)現(xiàn)(圖1a)。該方法存在多步操作、使用非環(huán)境友好試劑、步驟和原子經(jīng)濟(jì)性差、催化劑難循環(huán)使用、產(chǎn)物多樣化合成倍受限制等問(wèn)題。因此，利用可循環(huán)使用的催化劑，選用廉價(jià)易得的原料，發(fā)展一種由簡(jiǎn)單易得原料直接、選擇性、多樣化構(gòu)建AHBAs的新策略具有重大意義。

圖1. 常規(guī)和新設(shè)計(jì)合成α-羥基-γ-氨基酸的方法：(a)常規(guī)合成法; (b)硝基芳烴與甲醛的還原偶聯(lián); (c)新設(shè)計(jì)的合成策略(本文)。

近年來(lái)，華南理工大學(xué)張珉課題組圍繞氮雜芳烴和硝基芳烴的定向還原串聯(lián)反應(yīng)開展了系統(tǒng)性研究(Selected examples：Acc. Chem. Res. 2024, 57, 795-813；J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, Doi: org/10.1021/jacs.4c15284；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 31647；J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 11289；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 17329；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 10967；Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202303007；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14232；Nat. Commun. 2022, 13, 2393；ACS. Catal. 2022, 12, 10294.)。在課題組前期有關(guān)N,N'-二芳基乙二胺(DAEDAs)合成工作的基礎(chǔ)上(圖1b)，作者設(shè)想通過(guò)還原中斷串聯(lián)策略，以大宗化學(xué)品硝基芳烴、甲醛和丙烯酸酯為原料經(jīng)還原串聯(lián)反應(yīng)合成AHBAs及其衍生物(圖1c)。這一兼具C?C鍵和C?N鍵形成的反應(yīng)需要解決三項(xiàng)挑戰(zhàn): (1)在三種可還原的不飽和反應(yīng)物中，需要對(duì)硝基芳烴進(jìn)行化學(xué)選擇性還原；(2)甲醛捕獲羥胺int-1形成硝基酮int-2需高效進(jìn)行，以抑制羥胺int-1直接還原為芳胺A'這一熱力學(xué)有利過(guò)程及后續(xù)衍生化副反應(yīng)(如N-(雙)甲基化，見(jiàn)A'-1和A' -2)；(3)硝酮int-2與丙烯酸酯B之間的1,3- 偶極環(huán)加成亦需有效進(jìn)行，以避免N,N'-二芳基乙二胺副產(chǎn)物的形成。受到非均相鈷對(duì)硝基進(jìn)行溫和還原，富氮摻雜碳材料對(duì)甲醛和丙烯酸具有物理吸附與富集特性的啟發(fā)，課題組設(shè)計(jì)制備了一種氮摻雜碳負(fù)載型鈷催化劑(Co-DAPhen/C)，成功將其應(yīng)用于上述設(shè)計(jì)的三組分還原串聯(lián)反應(yīng)，為γ-氨基-α-羥基丁酸AHBAs的直接與多樣化合成提供了一實(shí)用平臺(tái)(J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, Doi: org/10.1021/jacs.4c15284)。

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對(duì)新發(fā)展的三組分定向還原串聯(lián)反應(yīng)的底物適用范圍進(jìn)行了考察。如圖2所示，各種帶有鹵素、雜原子、不飽和基團(tuán)的硝基芳烴均能順利生成目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)中，含鹵基團(tuán)未發(fā)生氫化脫鹵、不飽和基團(tuán)亦未發(fā)生還原，這說(shuō)明該催化體系具有優(yōu)異的底物和官能團(tuán)兼容性及化學(xué)選擇性。此外，甲基丙烯酸和富馬酸也可進(jìn)行催化轉(zhuǎn)化(C22和C23)，富馬酸參與的反應(yīng)以單一非對(duì)映選擇性和高產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

圖2. 不同丙烯酸和硝基芳烴合成α-羥基-γ-氨基酸

隨后，作者研究了各種硝基芳烴與甲醛和丙烯酸乙酯的還原偶聯(lián)反應(yīng)(圖3)。在condition a的條件下，4-硝基甲苯A1、丙烯酸乙酯B4和甲醛的反應(yīng)只生成1,3-惡嗪(圖3，見(jiàn)int-5)。通過(guò)改變condition a中反應(yīng)物摩爾比可顯著提高int-5產(chǎn)率至85%；然后，int-5在室溫下經(jīng)甲醇/CF₃COOH/NaBH₃CN (condition b2)攪拌處理4小時(shí)，即可氫解int-5中C?O鍵生成N-甲基-α-羥基-γ-氨基丁酸酯D1 (圖3)。類似地，作者合成了一系列N -甲基氨基酸酯。值得一提的是，4-硝基苯腈和硝基雜芳烴不會(huì)發(fā)生N -甲基化 (D23'-D28')。因此，這些產(chǎn)物的合成只需要運(yùn)行condition b1。這一現(xiàn)象可歸因于氰基和N-雜芳基降低了氨基的反應(yīng)活性，使其無(wú)法與另一分子甲醛進(jìn)一步反應(yīng)。

圖3. 不同硝基芳烴合成α-羥基-γ-氨基酸

進(jìn)一步，作者探索了各種丙烯酸酯的轉(zhuǎn)化(圖 4)。馬來(lái)酸二乙酯以單一非對(duì)映選擇性(dr > 20:1)和47%的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。受空間位阻的影響，甲基丙烯酸酐只選擇性生成不含N-甲基的仲胺產(chǎn)物D38'。此外，作者還分別測(cè)試了2,4,6-三溴苯基丙烯酸酯B15和2,2,2-三氟丙烯酸乙酯B16的反應(yīng)。這些反應(yīng)物的酯基容易發(fā)生水解反應(yīng)，它們以良好的產(chǎn)率直接生成AHBAs。這些例子表明：在丙烯酸酯的酯段引入缺電子的芳基或烷基有利于水解成氨基酸。因此，本研究方法既可用丙烯酸(圖2)也可用合適的丙烯酸酯直接合成AHBAs (圖4)。

圖4. 不同丙烯酸酯合成α-羥基-γ-氨基酸

隨后，作者對(duì)催化劑的循環(huán)利用性能進(jìn)行研究。4-硝基甲苯A1，丙烯酸乙酯B4和甲醛反應(yīng)完全后，催化劑經(jīng)分離再活化后用于催化下一輪反應(yīng)。在連續(xù)6次反應(yīng)后(圖5)，產(chǎn)品D1的產(chǎn)率沒(méi)有明顯下降，說(shuō)明該催化劑(Co-DAPhen/C)具有良好的可循環(huán)使用性。

圖5. 催化劑循環(huán)使用實(shí)驗(yàn)

在進(jìn)行充分控制實(shí)驗(yàn)和催化劑構(gòu)-效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上(省略)，再結(jié)合環(huán)加成中間體N?O鍵加氫開環(huán)的DFT計(jì)算(省略)，作者提出了可能的反應(yīng)途徑(圖6)。首先，Co-DAPhen/C表面氮錨定的活性鈷位點(diǎn)通過(guò)誘導(dǎo)HCOOH分解釋放CO₂，生成還原性物質(zhì)[Co-N_xH₂]；硝基芳烴A經(jīng)[Co-N_xH₂]催化轉(zhuǎn)移氫化(CTH)生成羥胺int-1；隨后，載體富集的甲醛及時(shí)與int-1縮合形成N-羥基亞胺鹽int-2a，int-2a經(jīng)吡啶中和原位生成硝酮int-2；int-2和丙烯酸酯B發(fā)生正電子需求的1,3-偶極環(huán)加成(1,3- DC)生成1,2-異惡唑烷int-3；環(huán)加合物int-3的N?O鍵經(jīng)催化轉(zhuǎn)移氫化開環(huán)實(shí)現(xiàn)硝基氧轉(zhuǎn)移至產(chǎn)物的α-位，生成γ-氨基-α-羥基丁酸(R=H，缺電子的芳基或烷基)或γ-氨基-α-羥基丁酸酯(R =富電子的烷基)。值得一提的是，當(dāng)D'的仲胺基具有足夠的反應(yīng)活性時(shí)會(huì)進(jìn)一步與HCHO縮合，int-4的羥基再對(duì)亞胺進(jìn)行分子內(nèi)加成（從D'到int-4和int-5）生成1,3-雜嗪烷int-5。最后，int-5經(jīng)氫解生成γ-芳(甲)氨基-α-羥基丁酸酯D。

圖6. 可能的反應(yīng)路徑

華南理工大學(xué)張珉課題組通過(guò)制備一種富氮摻雜碳負(fù)載型雙功能鈷催化劑(Co-DAPhen/C)，以可再生的甲酸為還原劑，發(fā)展了硝基芳烴、甲醛和丙烯酸衍生物的三組分還原串聯(lián)新反應(yīng)。該研究工作具有反應(yīng)物和官能團(tuán)耐受性好，催化劑易于制備且可循環(huán)使用，原子和步驟經(jīng)濟(jì)性優(yōu)異等特點(diǎn)，為常規(guī)方法難以獲得的α-羥基-γ-氨基酸及其衍生物的直接、多樣化合成提供了一種實(shí)用平臺(tái),亦為大宗化學(xué)品的高值化轉(zhuǎn)化奠定了重要基礎(chǔ)。其中，氮錨定的鈷位點(diǎn)和鈷納米顆粒參與了溫和催化還原，而富氮摻雜碳載體通過(guò)物理吸附富集了HCHO和丙烯酸酯，從而分別有利于通過(guò)縮合和1,3-偶極環(huán)加成原位捕獲羥胺和硝酮中間體。這種金屬-載體之間的協(xié)同效應(yīng)中斷了硝基芳烴常規(guī)還原為苯胺的過(guò)程，開創(chuàng)了一種新的串聯(lián)反應(yīng)途徑。本研究中，溫和還原與中間體原位高效轉(zhuǎn)化相結(jié)合的理念有望通非均相催化劑理性設(shè)計(jì)開發(fā)出更多有價(jià)值的串聯(lián)新反應(yīng)。

上述工作發(fā)表在美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志J. Am. Chem. Soc.上，華南理工大學(xué)張珉教授為通訊作者，課題組博士研究生華灝天和黔南民族師范學(xué)院慈成剛教授（理論計(jì)算）為共同第一作者。法國(guó)雷恩第一大學(xué)Pierre. H. Dixneuf教授對(duì)本工作底物拓展和論文修改給予了指導(dǎo)。