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本世紀(jì)之初，J. A. Labinger 和 J. E. Bercaw 在《Nature》雜志上預(yù)言：C-H 活化策略終究會(huì)讓我們更高效、更清潔地開(kāi)發(fā)地球上的烷烴資源（Labinger, J. A., Bercaw, J. E. Nature2002, 417, 507）。無(wú)獨(dú)有偶，Robert G. Bergman教授2007年在《Nature》雜志上撰寫(xiě)的“C-H Activation” 一文中開(kāi)門(mén)見(jiàn)山地指出：C-H活化的這些反應(yīng)能帶來(lái)化學(xué)工業(yè)的革命 (Bergman, R. G. Nature 2007, 446, 391)。然而，幾十年過(guò)去了，這些預(yù)言依然無(wú)法成真。盡管?chē)@C-H活化的研究如火如荼，然而真正兼顧高選擇性并適用于工業(yè)化放大生產(chǎn)的方法卻仍然空白。    

針對(duì)這一長(zhǎng)期以來(lái)懸而未決的挑戰(zhàn)性難題，南京中醫(yī)藥大學(xué)柳忠全教授團(tuán)隊(duì)一直致力于運(yùn)用有機(jī)自由基化學(xué)策略來(lái)解決惰性C-H鍵的選擇性活化研究。經(jīng)過(guò)近20年的努力，該團(tuán)隊(duì)結(jié)合電化學(xué)和有機(jī)小分子協(xié)同催化，發(fā)展了一系列方法，實(shí)現(xiàn)了烷烴不同位點(diǎn)的C-H鍵的選擇性氯代。這些方法不僅具有高度的位點(diǎn)選擇性，而且均能輕易地放大到公斤級(jí)生產(chǎn)。3^oC-H的選擇性氯代詳見(jiàn)Green Chem.2024, 26, 507-512。受到前人及該研究的啟發(fā)，我們提出了如下設(shè)想（圖1）。有著適宜空腔尺寸的BINOL型N-OH催化劑在陽(yáng)極發(fā)生單電子氧化并脫質(zhì)子后得到相應(yīng)的N-O自由基，位阻效應(yīng)使得只有適宜化學(xué)環(huán)境的C-H鍵才能進(jìn)入空腔，與N-O自由基發(fā)生HAT，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)的C-中心自由基且再生N-OH催化劑，隨后烷基自由基與同在陽(yáng)極表面產(chǎn)生的鹵源發(fā)生鹵原子轉(zhuǎn)移(XAT)，即可實(shí)現(xiàn)(sp³)C-H鍵的選擇性鹵化。此外，采用電化學(xué)方式有望解決末端(sp³)C-H鍵選擇性活化中兩個(gè)關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題：1）具有特定空腔尺寸的BINOL型N-OH催化劑有可能通過(guò)分子間的弱相互作用力，穩(wěn)定在陽(yáng)極表面原位產(chǎn)生的1^o(sp³)C-中心自由基，使其有足夠的時(shí)間與同在陽(yáng)極表面原位產(chǎn)生的鹵源發(fā)生XAT，從而解決1^o C-中心自由基的穩(wěn)定性問(wèn)題；2） 通過(guò)電極電流推動(dòng)的電子轉(zhuǎn)移，無(wú)需使用額外的氧化劑或還原劑，只需解決電極的可重復(fù)使用問(wèn)題，則有望實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。    

圖1. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以及催化劑合成

為此，作者設(shè)計(jì)合成了一系列催化劑，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化、條件篩選，我們實(shí)現(xiàn)了一系列烷烴的末端C-H氯代。底物涵蓋直鏈烷烴（如正己烷）、環(huán)烷烴及含硝基、氰基等官能團(tuán)分子，產(chǎn)率48%-75%。并且順利地應(yīng)用于多種生物活性分子（如丙磺舒、萘普生）的后期氯代，位阻最小位點(diǎn)優(yōu)先反應(yīng)（選擇性＞95:5）（圖2）。    

圖2. 底物拓展

為了考察該方法的工業(yè)化應(yīng)用前景，分別選用正己烷、1-溴正庚烷和苯甲酸正戊酯進(jìn)行了公斤級(jí)放大實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，只需0.1 mol%的催化劑，即便放大到公斤級(jí)生產(chǎn)，該體系仍能保持較高的產(chǎn)率和優(yōu)良的選擇性。此外，運(yùn)用該方法合成藥物吉非羅齊的新路線，不僅大幅降低成本，而且更綠色高效。隨后連續(xù)流電化學(xué)合成的應(yīng)用，進(jìn)一步證明了該體系的工業(yè)化潛力（圖3）。    

圖3. 合成應(yīng)用

作者開(kāi)展了一系列機(jī)理研究、控制實(shí)驗(yàn)及動(dòng)力學(xué)研究（圖4）。通過(guò)自由基探針實(shí)驗(yàn)證實(shí)了氯氣分子的生成，并說(shuō)明了氯氣的生成速率高于氯自由基與烯烴的加成環(huán)化速率。通過(guò)特征中間體捕獲實(shí)驗(yàn)，提供了烷基末端碳中心自由基產(chǎn)生的關(guān)鍵證據(jù)。結(jié)合實(shí)時(shí)動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，驗(yàn)證了區(qū)域異構(gòu)體副產(chǎn)物在反應(yīng)條件下的化學(xué)惰性，排除了主產(chǎn)物經(jīng)副產(chǎn)物降解重組的可能性。氘代動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）測(cè)定結(jié)果表明，C(sp³)-H鍵斷裂過(guò)程不是反應(yīng)的決速步驟（KIE = 1）。該結(jié)果與均相體系截然不同，電化學(xué)體系中快速的C-H斷裂，可能正是該體系高位點(diǎn)選擇性的決定因素之一。    

圖4. 機(jī)理研究