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原子碳（亦稱“naked”碳，:C?·）是一種基態(tài)為三重態(tài)的高反應(yīng)活性物種，可通過(guò)特定核反應(yīng)生成（Figure 1A）?，F(xiàn)有原子碳的替代性制備方法包括：（i）高溫（>2000°C）碳電弧法；（ii）二氧化三碳或疊氮化氰在紫外輻照下的光分解法；（iii）quadricyclanone或四唑衍生物制備的特定重氮化合物的熱分解法（Figure 1A）。此類方法雖能研究游離原子碳對(duì)有機(jī)分子的反應(yīng)活性，并證實(shí)其固有的形成四個(gè)新化學(xué)鍵的能力，但因反應(yīng)過(guò)程高度放熱、非選擇性、需高溫條件或涉及爆炸性試劑，從而導(dǎo)致其實(shí)際合成應(yīng)用價(jià)值有限。生成游離原子碳的替代策略是采用可在有機(jī)分子反應(yīng)中模擬其功能的試劑（Figure 1B）。特定類型的鎢磷葉立德或鉻卡賓配合物通過(guò)烯烴的雙環(huán)丙烷化反應(yīng)，成功構(gòu)建了螺[2.2]戊烷結(jié)構(gòu)。最新研究進(jìn)一步表明，NHC卡賓可作為原子碳直接轉(zhuǎn)移試劑，可實(shí)現(xiàn)α,β-不飽和酰胺的環(huán)化反應(yīng)。此外，近期報(bào)道的新型重氮化合物（Ph₃P=C=N₂）可實(shí)現(xiàn)乙烯叉中間體R?C=C(:)向炔烴或丁三烯類化合物的轉(zhuǎn)化。另一方面，基于活化設(shè)計(jì)試劑的原子碳轉(zhuǎn)移策略，也是另一種有效的方法。在倍半萜Ishwarane合成的關(guān)鍵步驟中，四溴化碳（CBr?）與甲基鋰（MeLi）協(xié)同作用，通過(guò)兩次連續(xù)的卡賓中間體（均源自α-消除反應(yīng)）實(shí)現(xiàn)原子碳轉(zhuǎn)移：首個(gè)卡賓引發(fā)環(huán)丙烷化反應(yīng)，第二個(gè)則完成C-H鍵插入。二氯二硼甲烷試劑已被證實(shí)可通過(guò)有機(jī)金屬親核體與親電體的協(xié)同作用能夠高效構(gòu)建手性中心。此外，一種氯原子與活化酯雙取代的重氮化合物通過(guò)擴(kuò)環(huán)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了吲哚向喹啉的轉(zhuǎn)化。然而，利用原子碳或其等價(jià)體通過(guò)芳基C-H鍵直接構(gòu)建手性中心的合成方法，仍有待開(kāi)發(fā)。近日，西班牙加泰羅尼亞化學(xué)研究所Marcos G. Suero課題組報(bào)道了一種新型原子碳試劑，其通過(guò)選擇性活化高價(jià)碘、重氮基與氧化還原活性酯離去基團(tuán)，成功實(shí)現(xiàn)了芳基C-H鍵的后期模塊化手性中心構(gòu)建（Figure 1C）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

基于前期相關(guān)研究的總結(jié)，作者以N-羥基鄰苯二甲酰重氮乙酸酯（1a）與碘苯二乙酸（2a）作為底物，三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）作為Lewis酸，二氯甲烷作為溶劑，在室溫下反應(yīng)，可以91%的收率得到原子碳試劑3a（Figure 2A）。同時(shí)，當(dāng)?shù)獗蕉宜嶂械姆蓟虾?/span>3-CF₃或4-CH₃以及重氮酯中的X為-Cl時(shí)，均可以良好的收率獲得相應(yīng)的原子碳試劑3b-3d。

其次，作者還對(duì)上述過(guò)程的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究。Stern-Volmer研究結(jié)果表明，*[Ru(bpy)₃]²⁺具有很強(qiáng)的熒光淬滅能力。CV實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，[Ru(bpy)₃]²⁺催化劑在熱力學(xué)上更傾向進(jìn)行單電子轉(zhuǎn)移過(guò)程。基于上述的研究，作者提出了一種合理的反應(yīng)機(jī)理（Figure 2B）。試劑3a通過(guò)氧化淬滅*[Ru(bpy)₃]²⁺的光氧化還原催化循環(huán)過(guò)程，生成重氮甲基自由基int-I。中間體int-I與芳香族化合物經(jīng)自由基加成后，生成中間體int-II。隨后，在[Ru(bpy)₃]³⁺的單電子氧化作用下，經(jīng)質(zhì)子消除生成氧化還原活性芳基重氮乙酸酯5。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者以碳試劑3a與二甲苯4a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以Ru(bpy)₃(PF₆)₂（1 mol %）作為催化劑，NaHCO₃（3.0 equiv）作為堿，白色LEDs作為光源，在MeCN溶劑中室溫反應(yīng)，可以82%的分離收率得到產(chǎn)物5a。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，一系列二取代的芳烴，優(yōu)先在位受阻較少與電子豐富的位點(diǎn)進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5g，收率為48-82%。然而，對(duì)于碘苯（5h與5i）和甲苯（5j），在鄰位的選擇性較低，而苯甲醚（5k）和Boc-苯胺（5l）則在對(duì)位具有選擇性。其次，苯、三取代芳烴以及含有氮/氧/硫雜環(huán)取代的芳烴，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5m-5q，收率為49-96%。此外，該策略還可用于一些藥物分子的后期衍生化，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5r-5z和5aa-5ad，收率為40-85%。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對(duì)官能團(tuán)化的重氮化合物和氧化還原活性酯的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3）。首先，當(dāng)重氮化合物中含有芳烴、雜環(huán)烴、醚、羥基、烷氧羰基、硫醚等時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6a-6g，收率為39-62%。盡管Si-H插入在這些條件下不起作用，但在銅(I)催化下可成功進(jìn)行反應(yīng)，如6h。含有二氯化、氫氟化和氫疊氮化衍生的重氮化合物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6i-6k，收率為50-73%。同時(shí)，一鍋法的點(diǎn)擊反應(yīng)也能夠順利進(jìn)行，如6l。其次，在藍(lán)光照射生成的相應(yīng)游離卡賓可以參與雜環(huán)的環(huán)丙烷化反應(yīng)（6m）、炔烴的環(huán)丙烷化反應(yīng)（6n）以及與烯丙基硫醚進(jìn)行的Doyle?Kirmse反應(yīng)（6o）。此外，以Ru(bpy)?(PF?)?作為光催化劑，Hantzsch酯/DIPEA為犧牲還原劑，作者還實(shí)現(xiàn)了氧化還原活性酯的光催化官能團(tuán)化（Table 3B）。研究發(fā)現(xiàn)，該體系可高效進(jìn)行Giese-型反應(yīng)，并成功與不飽和酮（7a）、烯丙基溴（7b）及砜（7c）進(jìn)行反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了烷基、烯丙基及炔基單元的引入。基于光氧化還原催化自由基-極性交叉機(jī)理的S_N1型氟化、芳基化或烷氧基化反應(yīng)均未成功，且體系中水分子發(fā)生親核進(jìn)攻生成醛類副產(chǎn)物7d。令人興奮的是，在鎳催化條件下可實(shí)現(xiàn)硼化反應(yīng)，高效構(gòu)建芐位有機(jī)硼化合物7e。遺憾的是，鎳/鐵雙重金屬催化體系結(jié)合有機(jī)鋅試劑或有機(jī)鎂試劑對(duì)底物6c與6d進(jìn)行芳基化的嘗試均未成功。

最后，作者探索了原子碳試劑在自動(dòng)化平行合成中的應(yīng)用，通過(guò)一鍋法依次進(jìn)行O-H插入反應(yīng)與炔基化反應(yīng)，成功制備了48種非諾貝特（Fenofibrate）衍生物（Table 4）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）