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目前，紫杉醇（Taxol）是醫(yī)藥市場上最優(yōu)秀的天然抗腫瘤藥物之一，被認為是近20年內最有效的抗癌藥物之一，同時也是是全球銷量第一的植物抗癌藥。紫杉醇在臨床上是用于乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療的一線藥物，其國際醫(yī)藥市場需求巨大。

紫杉醇的傳奇之旅始于1962年。當年8月，美國植物學家Barclay開始從華盛頓州收集短葉紅豆杉（Taxus brevifolia）的樹皮和枝葉，其提取物后續(xù)被發(fā)現具有良好的生物活性。短葉紅豆杉，是第四紀冰川遺留下來的活化石植物，廣泛分布于美洲、歐洲和亞洲，在地球上已有250萬年的生存歷史。紅豆杉生長速度緩慢，從小樹苗長成大樹需要數百年，被稱為植物中的“大熊貓”。

1971年，美國分析化學家Wani博士首次通過X射線衍射和核磁共振分析，完全確定了紫杉醇的結構！紫杉醇（圖1）具有一個獨特的6-8-6-4四環(huán)骨架，含有高達11個立體手性中心，且高度氧化?；瘜W家們無不感嘆，紫杉醇是一種只有自然界才能調制出的“怪物”。

圖1. 紫杉醇的結構（圖片來源：Chemical Reviews）

1979年，美國葉史瓦大學的分子藥理學家Horwitz博士在Nature上撰文，首次闡明了紫杉醇的獨特抗癌機理。紫杉醇能促進微管蛋白聚合，抑制微管蛋白的解聚。

1989年，NCI決定將紫杉醇的后期開發(fā)權轉交給在抗癌藥物研發(fā)方面具有豐富經驗的百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb，BMS）公司。

1990年，美國佛羅里達州立大學的Holton團隊開發(fā)了一條高效的商業(yè)化的半合成路線，并最終被BMS公司所采用，成為商業(yè)化生產紫杉醇的替代路線。值得一提的是，Holton教授通過向BMS公司轉讓其紫杉醇半合成的專利獲得了巨額財富，Holton教授及其工作單位佛羅里達州立大學獲得了超過3.5億美元的收入。2008年，美國Phyton Biotech公司通過培養(yǎng)紅豆杉的樹皮細胞生物合成紫杉醇，擁有7萬5千升的產能設施（2008年數據），年產能超100千克紫杉醇。

1992年，美國FDA批準紫杉醇注射液上市，用于治療晚期卵巢癌。經過BMS公司近10年的努力，紫杉醇已經成為在非小細胞肺癌、卡波濟氏肉瘤、膀胱癌、食道癌、胃癌、前列腺癌和惡性黑色素瘤等諸多癌癥的治療用藥。在2001年的銷售巔峰時期，年銷售額達到20億美元，成為名副其實的重磅明星抗癌神藥。

后續(xù)有多個紫杉醇及其類似物被開發(fā)為藥物并上市。比如：多西他賽（1996年上市），白蛋白紫杉醇（2005年上市）和卡巴他賽（2010年上市）。

有機合成化學家們從上個世紀八十年代開始探索紫杉醇的全合成，紫杉醇的全合成在上個世紀九十年代成為了有機全合成的“圣杯”，全世界所有做有機全合成的課題組都期望想參與進來，以期證明自己能夠挑戰(zhàn)這個全合成的“珠穆朗瑪峰”。因此，紫杉醇也被公認為歷史上最難合成的分子之一。

從1980年至今，已有40余年，超過60個課題組參與其中。在此期間，一共開發(fā)了11條不同的全合成路線（圖2），但是都沒能夠成為大量合成紫杉醇的替代方案，主要是由于路線比較長，目前最短的全合成路線是南方科技大學李闖創(chuàng)團隊的合成方案，總的效率相比之前的方案有大幅度提高（我國首家課題組完成紫杉醇的全合成！天然產物合成歷史上最難的分子之一）。

回顧紫杉醇的全合成之旅，我們不難發(fā)現，紫杉醇的全合成是極具挑戰(zhàn)的。至今，在這11個完成全合成的研究團隊中，有6個是美國化學家，有4個是日本化學家，有且僅有1個是中國化學家。這些研究團隊均是世界著名的頂尖合成化學家，如：Nicolaou、Holton、Danishefsky、Wender、Mukaiyama、Kishi、Baran等，他們不僅是紫杉醇全合成領域的開拓者，同時也是引領當代合成化學發(fā)展的大師。

圖2. 全球科學家對紫杉醇的全合成的總結表

值得一提的是，在抗癌藥物紫杉醇的全合成中，合成化學家經歷了漫長而曲折的探索過程，很多課題時間跨度長達十幾年，正是這種不屈不撓的拼搏精神和持之以恒的堅持精神，才造就了甚為豐富的紫杉醇合成化學經驗，也成為了后來研究者的寶貴財富，同時也培養(yǎng)了無數優(yōu)秀的合成化學家與藥物化學家。這也是全合成的魅力所在：全合成是科學與藝術的完美融合！