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P53是一種腫瘤抑制蛋白，屬于最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因之一，但是在超過(guò)一半的人類癌癥中都出現(xiàn)了p53的突變。突變型p53不但喪失了自身的抑癌功能，還會(huì)影響野生型p53蛋白，抑制其功能，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的生成。因此，開(kāi)發(fā)新的策略來(lái)治療p53突變型癌癥一直是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)和臨床的需求。

泛素特異性蛋白酶7 (USP7)是p53通路的關(guān)鍵調(diào)控因子，能將MDM2去泛素化，使MDM2在細(xì)胞內(nèi)的水平增加，進(jìn)而下調(diào) p53。 USP7在多種癌癥如前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌和肺癌等中過(guò)表達(dá)。

近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所周兵研究員，李佳研究員以及周宇波研究員合作設(shè)計(jì)合成了首個(gè)能高效選擇性降解USP7的小分子探針U7D-1，并研究了其在p53野生型細(xì)胞和p53突變型細(xì)胞中的抗腫瘤活性以及作用機(jī)制。2022年6月12日，相關(guān)研究工作以“Discovery of a Potent and Selective Degrader for USP7”為題，在線發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.。

U7D-1在RS4;11細(xì)胞中能高選擇性地降解USP7，同時(shí)對(duì)p53野生型癌細(xì)胞的生長(zhǎng)表現(xiàn)出比USP7抑制劑相當(dāng)或者更強(qiáng)的抑制活性。更重要的是，U7D-1在p53突變型癌細(xì)胞系中仍顯示出較強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制活性，而USP7抑制劑則幾乎沒(méi)有活性。作用機(jī)制研究表明U7D-1的抗腫瘤活性主要源于對(duì)USP7的降解。

圖1. U7D-1的生物活性評(píng)價(jià)

為進(jìn)一步探究作用機(jī)理，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析，結(jié)果表明U7D-1能顯著上調(diào)凋亡通路相關(guān)基因的表達(dá)，而下調(diào)E2F通路相關(guān)基因的表達(dá)，推測(cè)USP7降解可能通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡和E2F通路而對(duì)p53突變型癌細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤活性。上述結(jié)果表明靶向USP7降解有可能為p53突變型癌癥提供一種新的治療策略。

圖2. 機(jī)理研究

上海藥物所博士研究生裴淵、付景峰以及國(guó)科大杭州高等研究院的博士后時(shí)運(yùn)凱為文章的共同第一作者。上海藥物所周兵研究員、李佳研究員和周宇波研究員為本文的共同通訊作者。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委等項(xiàng)目的資助。

全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202204395

參考資料：http://www.simm.cas.cn/web/xwzx/kydt/202206/t20220615_6461104.html